[發明專利]一種載利培酮的PLGA微球混合物及其制備方法

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• 申請號: 201810104057.4
• 申請日: 2018-02-02
• 公開（公告）號: CN110123789A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 聶宇;鄒孟瑋;錢林藝
• 申請（專利權）人: 山東墨海生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/58
• 分類號: A61K9/58;A61K31/519;A61P25/18
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本發明公開了一種載利培酮的PLGA微球混合物及其制備方法，其采用改良復乳?溶劑揮發法，即在復乳法的基礎上，在其內核由海藻酸鈉與鈣離子螯合形成緩釋凝膠，以PLGA為微球載體，利培酮為包裹對象，制備載藥微球。其形態圓整，粒度分布均勻，平均粒徑分布在30微米左右，載藥量在30％以上，包封率在50％左右，體外釋藥性符合長效制劑特征。

技術領域

本發明涉及一種載利培酮的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球混合物及其制備方法，屬于生物活性藥物控釋制劑和生物醫用高分子材料交叉研究領域。

背景技術

精神分裂癥在當今已是最常見的情感思維障礙性疾病之一，它會使患者的認知能力受到影響，漸漸危害到人們的日常情緒和行為。精神分裂癥可以劃分為陽性和陰性兩類癥狀，這是由其癥狀的類型和癥狀反應嚴重程度的差異決定的。其中陽性癥狀一般表現為思維混亂且散漫、容易妄想甚至產生幻覺以及行為紊亂且躁狂等；陰性癥狀則是心理抑郁、對外界的認識及其反應能力嚴重退化、喪失社交能力等。正因為精神分裂癥復雜的病因和病理，所以對所有的健康保健體系而言，它是一類廣泛性的疾病。

利培酮(risperidone)是新型非典型抗精神病藥，對精神病的陰性癥狀和陽性癥狀均有療效，不良反應小，用藥劑量小且安全性較好。從給藥劑型來看，除了其普通的片劑，注射劑，膠囊劑，栓劑，口服溶液等，利培酮的新型制劑如透皮吸收貼，劑微顆粒，口腔崩解片，利培酮衍生物等相繼出現。

對于利培酮的普通劑型，必須每天堅持服藥，而這對于大部分精神病患者來說是較為困難的。目前國內外學者制備利培酮的長效制劑時，常采用溶劑揮發法、噴霧冷凍干燥法、相分離法，噴霧干燥法等。最常采用的溶劑揮發法，該方法制得的微球易于釋放，容易出現突釋現象，難以達到長期有效的治療效果。

發明內容

一種載利培酮的PLGA微球混合物，由載利培酮的PLGA復合微球與載利培酮的PLGA一般微球按照不同比例混合而得。載利培酮藥物的PLGA復合微球和載利培酮的PLGA一般微球中，PLGA由不同分子量的丙交酯-乙交酯共聚物按比例組成；其中，丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在0.5萬～5.2萬，或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在5.2萬～15.9萬，或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量在15.9萬～73萬；丙交酯與乙交酯的比例為75/25與50/50中的任意一種；丙交酯-乙交酯共聚物的封端為酯封端、端羥基和端羧基中的任意一種。

進一步優選方案，所述載利培酮藥物的PLGA復合型微球和載利培酮的PLGA一般微球中，有機溶劑包括二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，丙酮，二甲基甲胺酰胺，四氫呋喃，六氟異丙醇，苯甲醇中的至少一種。

載利培酮的PLGA復合微球的制備方法，使用該方法制備的復合微球藥物釋放平穩，突釋低，藥物作用時間長，實現上訴目的的技術方案如下：

(1)油相的配置

將PLGA和利培酮溶解于有機溶劑形成有機相，PLGA的濃度為5％～30％(g/ml)，利培酮的濃度為5％～15％(g/ml)；

(2)內水相的配置

將利培酮混懸于含穩定劑的海藻酸鈉溶液中形成內水相，利培酮濃度為0.5％～5％(g/ml)，穩定劑的濃度為0.5％～2.5％(g/ml)。(3)初乳的制備將內水相在攪拌下加入到緩慢滴加至油相中形成初乳；

(4)復乳的制備

將初乳在攪拌下加入到外水相1中，形成復乳，所述外水相1為含有乳化劑的CaCl2水溶液，乳化劑的濃度為0.5％～3％(g/ml)，CaCl2的濃度為0.5％～4％(g/ml)；

(5)微球的形成