[發(fā)明專利]一種異吲哚-1，3-二酮類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810102054.7
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN108295064B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孔德信;王棟;左之利;王雅琪
• 申請（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: A61K31/4035
• 分類號: A61K31/4035;A61K31/4439;A61K31/4709;A61P25/24;A61P25/06;A61P25/04;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00
• 代理公司: 武漢開元知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42104
• 代理人: 徐紹新

本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)如式(Ⅰ)所示的異吲哚?1，3?二酮類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的用途，經(jīng)過體外酶活性實驗測試，該類化合物對單胺氧化酶A和B具有良好的抑制活性，為開發(fā)新型MAO抑制劑提供參考和啟發(fā)新思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種異吲哚-1，3-二酮類化合物的制藥新用途，尤其是在制備單胺氧化酶抑制劑中的新用途。

背景技術(shù)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和五羥色胺，是神經(jīng)遞質(zhì)中最重要的一類。這些神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的表達水平與諸多疾病密切相關(guān)，影響著人類的注意力、情感和行為。例如，人體內(nèi)5-HT濃度的降低會引起抑郁癥；神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺濃度的降低會誘發(fā)帕金森綜合癥和阿爾茨海默癥。這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解調(diào)節(jié)主要通過單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)來完成，因此，抑制MAO的活性就能夠提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達水平并減少有害的胺代謝產(chǎn)物的生成。由此可見，MAO是一類重要的藥物發(fā)現(xiàn)靶標。

單胺氧化酶是一類重要的氧化還原酶。人體內(nèi)存在兩種MAO亞型，MAO-A和MAO-B。這兩個亞型之間具有高度的相似性。但是它們對底物的選擇性有較大的差別。MAO-A通常催化五羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素。MAO-B亞型則對苯甲胺、苯乙胺等神經(jīng)遞質(zhì)具有高度的親和力。由于它們底物的選擇性不同，因此目前臨床上使用這兩個亞型的抑制劑治療不同的疾病。例如MAO-A抑制劑主要用于治療抑郁癥、社交恐懼癥、疼痛、偏頭痛；而MAO-B抑制劑主要用于治療阿爾茨海默癥和帕金森綜合癥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種異吲哚-1，3-二酮類化合物在制備單胺氧化酶抑制劑中的用途。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

所述異吲哚-1，3-二酮類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R1為甲基或如下基團：

R2為H或下基團之一：

表1中列出的是幾個具體化合物。

表1化合物種類及其取代基

本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)并通過活性測試，驗證了式(Ⅰ)所示的異吲哚-1，3-二酮類化合物具有單胺氧化酶A、B抑制活性，提供了該類化合物作為單胺氧化酶抑制劑的新用途，有望被開發(fā)成抑郁癥、社交恐懼癥、疼痛、偏頭痛、阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥等疾病的治療藥物。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進行詳細地說明，但并不以此來限定本發(fā)明。實施例中所使用到的化合物均可購自荷蘭specs公司(http://www.specs.com)，均為specs公司化合物庫中的化合物。

實施例1：本發(fā)明化合物對單胺氧化酶抑制劑活性的測試

1.實驗試劑

本發(fā)明化合物、MAO-A(Active Motif,Cat.No.31502)、MAO-B(Active Motif,Cat.No.31503)、氯吉蘭Clorgyline(Sigma,Cat.No.M3778)、司里吉蘭R(-)-deprenyl(Abcam,Cat.No.ab120604)、384孔板(from Perkin Elmer,Cat.No.6007299)

2.實驗方法

1)用100％的DMSO將本發(fā)明化合物溶解至100mM，在多孔板中加入HEPES位緩沖液，將化合物轉(zhuǎn)移至多孔板中，使DMSO的濃度降低至1％。