[發明專利]一種小分子免疫化合物的晶型、其制備方法和含有其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201810100519.5
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN108299399A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 唐田;黃志穎;吳婧;陳艷萍;石濤;王彥青;楊經安
• 申請（專利權）人: 深圳海王醫藥科技研究院有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/496;A61P35/00;A61P31/10
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本發明提供了一種小分子免疫化合物的晶型、其制備方法和含有其的藥物組合物，該化合物為(3Z,6Z)‐3‐[((E)‐3‐(5‐叔丁基)‐1H‐咪唑基‐4‐基)亞甲基]‐6‐((E)‐3‐(3‐氟苯基)‐2‐丙烯亞基)哌嗪‐2,5‐二酮，所述的其晶型具有穩定的形態，化學穩定性好，耐高溫，用于治療過度增殖疾病，該化合物的結構式如式(1)所示。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種新型小分子免疫化合物的新晶型；

本發明還涉及上述新晶型的制備方法以及含新晶型化合物的藥物組合物。

背景技術

作為腫瘤治療的主要手段，抗腫瘤藥物為延長患者的生存時間以及改善其生命質量做出了相當的貢獻。其中本發明化合物作為一種新型的小分子化合物，能夠依附于微管蛋白的秋水仙堿結合位點，從而抑制微管蛋白的結合。研究表明與多西他賽聯用增效減毒，能在腫瘤微環境中發揮多重功效，其中包括：1、通過激活Caspase-3直接誘導腫瘤細胞凋亡；2、促進樹突狀細胞成熟，從而進一步促進T細胞介導的腫瘤殺傷作用；3、促進保護中性粒細胞免于凋亡的一系列細胞因子的釋放。

中國專利申請CN106565686公開了式(1)的化合物(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮，該化合物用于減少血管增生和血管密度，作用于腫瘤血管，具有抗癌作用。

發明內容

本發明的一個目的是提供上述化合物的新晶型，即(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亞甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亞基)哌嗪-2,5-二酮(如式(1)所示)的B晶型；

所述B晶型特征通過熔點、X-射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TG)、紅外光譜(IR)、元素分析進行了表征，該晶型具備制備藥物制劑所需要的性能。

本發明的另一個目的是提供該化合物新晶型的制備方法。

本發明的再一個目的是提供含有所述晶型化合物的藥物組合物。

根據本發明的一個方面，先制備所述化合物(如式(1)所示)的粗品，然后通過重結晶的方法對該物質粗品進行結晶，獲得化合物晶型。

通過對該結晶進行熔點測量、X-射線粉末衍射、DSC、TG、IR、元素分析等檢測和分析，確證獲得的結晶是一種新型的結晶，稱為B晶型。

具體地，當用Cu輻射源進行X-射線粉末衍射時，所述的B晶型包括在位于2θ°為5.5±0.2°、8.7.7±0.2°、11.0±0.2°、13.5±0.2°、16.0±0.2°、16.4±0.2°的特征衍射峰，這些峰的相對強度(I/I₀)均大于或等于30％。更進一步地，所述結晶在X-射線粉末衍射中還可以進一步包含位于2θ°為18.5±0.2°、21.9±0.2°、22.1±0.2°的特征衍射峰，這些峰的相對強度均大于或等于15％(見圖1)。

其中“±0.2°”為允許的測量誤差范圍。

本發明的B晶型可以通過X-射線粉末衍射圖譜進行表征。其特征在于其X射線粉末衍射圖譜具有上述2θ°表示的特征衍射峰，如表1所示，其相對強度接近下列數值。

表1

此處的術語“接近”是指相對強度測量值的不確定性。本領域技術人員理解相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度的不確定性非常依賴于測量條件。相對強度值可以例如在±25％范圍內改變或優選在±10％范圍內改變。