[發(fā)明專利]一種Cephanolide C的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810098237.6
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108129432B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙玉明;徐倫;王超
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西師范大學(xué)
• 主分類號: C07D311/00
• 分類號: C07D311/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明公開了一種Cephanolide C的合成方法，該方法以商業(yè)可得的5?溴?2?甲基苯甲醚為合成原料，經(jīng)過根岸英一反應(yīng)與甲氧基對位鹵化、二異丙基胺鋰甲酰化反應(yīng)，所得產(chǎn)物與3?戊烯?2?酮發(fā)生羅賓森環(huán)化反應(yīng)，再經(jīng)Luche還原、水解、酯化反應(yīng)得到內(nèi)脂型化合物，再通過二異丁基氫化鋁還原后酸處理得到赫克反應(yīng)前體，經(jīng)過鈀催化的羰酯化偶聯(lián)反應(yīng)，然后通過酯化、還原羰基，再通過2,3?二氯?5,6?二氰對苯醌和氯鉻酸吡啶連續(xù)氧化、脫甲基、三氟甲磺酰基保護羥基，再用鈀催化消除，實現(xiàn)了Cephanolide C的首次化學(xué)合成。本發(fā)明合成路線具有簡潔高效、操作簡便、成本低廉等優(yōu)點，適用于Cephanolide C的大量合成，為天然產(chǎn)物Cephanolide C的生物活性評價提供了重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Cephanolide C的合成方法。

背景技術(shù)

粗榧科類植物為我們提供了一個龐大的具有各種生物學(xué)特性的、結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物家族。這其中尤其重要的是具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。在這些次生代謝產(chǎn)物中，二萜類天然產(chǎn)物具有著引人入勝的結(jié)構(gòu)特征。1978年，粗榧屬的第一個二萜類天然產(chǎn)物海南粗榧內(nèi)酯被Buta等人從海南粗榧的種子中分離發(fā)現(xiàn)，并且被證明具有著較好的抗腫瘤活性。2017年，中國科學(xué)院上海藥物研究所岳建民等人又從粗榧中提取了十種新的二萜類天然產(chǎn)物Cephanolide(A-J)(J.Nat.Prod.,2017,80,3159-3166)。這十種天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)為粗榧類二萜天然產(chǎn)物的生物合成路徑提出了一種新的可能。截止目前，國內(nèi)外尚未有相關(guān)的化學(xué)合成方法報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種化學(xué)合成天然產(chǎn)物Cephanolide C的方法。

解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：

1、將式1化合物與4-溴丁酸乙酯鋅試劑進行根岸英一反應(yīng)后，對反應(yīng)產(chǎn)物進行鹵化，得到式2化合物，式2化合物與甲酸甲酯在二異丙基胺鋰作用下-78℃到室溫反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物與3-戊烯-2-酮和三氟甲磺酸銅反應(yīng)，得到式3所示環(huán)己烯酮化合物。

2、將式3所示環(huán)己烯酮化合物溶于甲醇中，并加入三氯化鈰和硼氫化鈉還原，得到式4所示羥基酯化合物，式4所示羥基酯化合物用氫氧化鈉水解后與碳二亞胺反應(yīng)，得到式5所示內(nèi)酯化合物。

3、將式5所示內(nèi)酯化合物和二異丁基氫化鋁在-78℃下反應(yīng)，得到式6所示羥醛化合物，式6所示羥醛化合物在有機酸作用下生成式7所示縮醛化合物。

4、將式7所示縮醛化合物加入甲苯中，與鈀源、堿、配體、一氧化碳反應(yīng)，得到式8所示羰基化合物，式8所示羰基化合物與間氯過氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反應(yīng)，得到式9所示粗榧萜類骨架化合物。

5、將式9所示粗榧萜類骨架化合物溶于有機溶劑中，加入三氟甲磺酸和三乙基硅氫，室溫反應(yīng)，得到式10所示化合物；將式10所示化合物與2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌在二氯甲烷與水體積比為1:1的混合溶液中反應(yīng)，得到化合物11。

6、將化合物11用氯鉻酸吡啶氧化后得到化合物12，化合物12用三溴化硼脫甲基，得到化合物13。

8、將化合物13用三氟甲磺酰基保護得到化合物14，化合物14在鈀催化作用下得到式15所示化合物，即天然產(chǎn)物Cephanolide C，其合成路線如下所示：

上述的式2～7中，X代表Br或I。

上述步驟2中，所述碳二亞胺為二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的任意一種。

上述步驟3中，所述的有機酸為對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、樟腦磺酸中的任意一種。