[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑BF3-AZD9291及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810097974.4
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108033950B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申寶忠;孫夕林;楊麗麗;劉楊;張重慶;韓兆國;肖亞迪;白驍
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞盛銘杰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11617
• 代理人: 鄭海松

1.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽，命名為BF₃-AZD9291，其特征在于所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑具有式I所示的結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽在制備促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物中的用途。

3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶磷酸化而實(shí)現(xiàn)的。

4.如權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。

5.一種制備權(quán)利要求1所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下將(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-吲哚，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和對甲苯磺酸混合于2-戊醇中，100-110℃下機(jī)械攪拌反應(yīng)2-3h，冷卻到室溫后，抽濾，濾餅用2-戊醇洗滌，抽干得到淺棕色固體，通過柱層析分離提純，采用甲醇和二氯甲烷按照體積比1:100混合得到的洗脫劑洗脫，最終得到淺黃色針狀固體，即化合物一；

(2)將化合物一，N,N,N'-三甲基乙二胺和N,N-二異丙基乙胺混溶于DMF溶劑中攪拌，115-125℃反應(yīng)3-5h，冷卻室溫后將溶液倒入冰水中稀釋，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗三次，將有機(jī)相采用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干后通過柱層析分離提純，采用甲醇和二氯甲烷按照體積比3:100混合得到的洗脫劑洗脫，最終得到紅棕色針狀固體，即化合物二；

(3)將化合物二，鐵粉和氯化銨加入到圓底燒瓶中，與燒瓶中的乙醇和水的混合溶液混溶，加熱回流反應(yīng)2-4h，冷卻抽濾，將濾液濃縮旋干，通過SCX柱分離提純，洗脫液為甲醇氨溶液，得到棕色固體，即化合物三；

(4)將化合物三和二異丙基乙胺溶于二氯甲烷中，在冰鹽浴下攪拌滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，反應(yīng)0.5-1.5h，然后室溫下加氫氧化鈉水溶液繼續(xù)反應(yīng)3-5h，抽濾，收集固體干燥得到產(chǎn)物，即化合物四；

(5)在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下將化合物四置于圓底燒瓶中，加入無水四氫呋喃溶解；另取圓底燒瓶中加入無水四氫呋喃和碘甲基硼酸頻哪醇酯，并反復(fù)沖洗槍頭，將碘甲基硼酸頻哪醇酯四氫呋喃溶液緩慢加入化合物四的溶液里，攪拌10-14h后抽濾得到白色固體，即化合物五；

(6)將化合物五放入圓底燒瓶，依次加入KHF₂水溶液，HCl水溶液，去離子水和DMF溶液，在40-50℃下反應(yīng)2h，冷卻后加入NH₄OH水溶液猝滅，用滴管滴加到小硅膠柱上分別用水和乙酸乙酯洗滌，收集洗滌液用無水乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾旋干，得到固體產(chǎn)物，即為式I所示的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

6.一種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于由有效量的權(quán)利要求1所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成。

7.如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑或口服液。

8.如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于含有0.1％-99％重量的權(quán)利要求1所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽。

9.如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于含有10-60％重量的權(quán)利要求1所述的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或其可藥用的鹽。

10.權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。