[發(fā)明專利]6;7-雙取代-4-芳雜喹啉類化合物的制備及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810097257.1
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108314682A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐啟東;鄭鵬武;朱五福;段永麗;熊荷花;趙兵兵;賈雙;莊迎梅;梅瀚;湯晟
• 申請（專利權(quán)）人: 江西科技師范大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4709;A61P35/00
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本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的6,7?雙取代?4?芳雜喹啉類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和前藥，其中取代基R₁、X、Y具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物具有強(qiáng)的抑制c?Met激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療由于c?Met激酶異常高表達(dá)所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及6,7-雙取代-4-芳雜喹啉類化合物，其幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物 組合物，及其在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病。受體酪氨酸激酶c-Met 是抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。c-Met不僅在多種惡性腫瘤中有異常表達(dá)，調(diào)節(jié)著腫 瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡過程，而且與多種膜受體間存在相互作用。研 究表明，c-Met與膜受體間的相互作用影響信號分子的作用，進(jìn)一步影響腫瘤的 侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管的生成過程，從而導(dǎo)致腫瘤耐藥性的出現(xiàn)。大量研究證 實(shí)c-Me信號通路與腫瘤耐藥性相關(guān)，這為多靶點(diǎn)激酶抑制劑的開發(fā)提供了基 礎(chǔ)。受體酪氨酸激酶c-Met在細(xì)胞的增殖、代謝以及腫瘤的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移、血管 生成中扮演著重要角色，c-Met成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。HGF/c-Met信號通路與VEGFR等其他通路的相互作用影響了抗腫瘤藥物的作用效果，產(chǎn)生耐藥性, 因此,多激酶靶點(diǎn)聯(lián)合用藥成為新的抗腫瘤治療手段。

原癌基因Met編碼的c-Met是一種具有高度結(jié)合性的受體酪氨酸激酶，屬 于RON亞族，是散射因子或肝細(xì)胞生長因子(HGF)唯一已知的受體。c-Met蛋 白是由50kD的α亞基和145kD的β亞基通過二硫鍵相連的異二聚體，分為胞 外域和胞內(nèi)域。胞外域包有3個功能不同的結(jié)構(gòu)域:覆蓋整個α鏈和部分β鏈 的N-端配體結(jié)合域(SEMA區(qū)域)、有4個保守二硫鍵的胱氨酸富集區(qū)域、以及 免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)域同樣由3個調(diào)控區(qū)域組成:有Tyr1003磷酸化位點(diǎn) 的近膜結(jié)構(gòu)域、有Tyr1234和Tyr1235磷酸化位點(diǎn)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域、以及有Tyr1349和Tyr1356結(jié)合酪氨酸的C-端多功能結(jié)合區(qū)域。HGF與c-Met 胞外域結(jié)合后，誘導(dǎo)c-Met發(fā)生磷酸化，在C-端多功能區(qū)域募集多種細(xì)因子， 如GAB1(生長因子受體結(jié)合蛋白-1)、GAB2(生長因子受體結(jié)合蛋白-2)等，進(jìn) 一步吸SHP2、PI3K等分子結(jié)合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、 JAK/STAT通路等，從而調(diào)控著細(xì)胞的生長、遷移、增殖和存活。c-Met通路異 常會誘發(fā)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，在多種人類惡性腫瘤如胱癌、胃癌、肺癌、乳腺 癌中發(fā)現(xiàn)異常高水平表達(dá)的c-Met。此外，c-Met還與腫瘤對多種酶抑制劑的耐 藥性相關(guān)。

目前針對c-Met通路的抗腫瘤治療藥物有兩種:一種是抗HGF或c-Met的單 克隆抗體；一種是針對c-Met的小分子抑制劑。基于抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及與 c-Met的晶體結(jié)合模式，將c-Met小分子抑制劑分為兩類:Ⅰ類c-Met抑制劑在 激酶口袋中與c-Met的結(jié)合呈U型構(gòu)象，包圍Met1121，結(jié)合在鉸鏈區(qū)，Ⅰ類抑 制劑對c-Met有高度的選擇性；Ⅱ類c-Met抑制劑結(jié)構(gòu)更為舒展，結(jié)合區(qū)域從ATP 位點(diǎn)延伸至靠近C-C螺旋部位的Ile1145。大部分Ⅱ類抑制劑為非特異性的抑制 劑，對多個激酶靶點(diǎn)有抑制作用，作用效果優(yōu)于I類抑制劑。

為了研制出新型高效的抗腫瘤藥物，本發(fā)明人對6,7-雙取代-4-芳雜喹啉類化 合物進(jìn)行了廣泛研究，對多個結(jié)構(gòu)位點(diǎn)進(jìn)行修飾和改造，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎 的6,7-雙取代-4-芳雜喹啉類衍生物。體外抗腫瘤活性篩選試驗(yàn)表明，該類化合物 具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的6,7-雙取代-4-芳雜喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。

其中