[發明專利]小檗堿用于制備防治化療誘導的周圍神經病變藥物的用途

在審

• 申請號: 201810095430.4
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108578403A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 朱靜;薛珍珍;肖露
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/555;A61K31/282;A61K31/337;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 嚴令耕

本發明提供了小檗堿在防治化療所致周圍神經病變的新用途。小檗堿作為一種高效低毒的廣譜抗菌臨床藥物被廣泛用于治療胃腸道炎癥，且長期服用無明顯副作用。本研究通過建立體外DRG(dorsal root ganglion,背根神經節)細胞模型和體內小鼠模型綜合評價了小檗堿對化療誘導的周圍神經病變的防治作用。此外，本研究結果還揭示小檗堿對化療效果即化療藥抑制癌細胞生長的能力沒有影響，為小檗堿防治化療所致周圍神經病變的臨床推廣提供了強有力的證據。本發明首次提供了小檗堿治療化療所致周圍神經病變的新用途，此結果將為中藥防治化療所致周圍神經病變的臨床用途提供了一個重要依據，意義深遠。

技術領域

本發明涉及小檗堿的新用途，具體地涉及小檗堿用于制備防治化療誘導的周圍神經病變藥物的用途。

背景技術

化療藥物所致的周圍神經病變(Chemotherapy-induced peripheralneuropathy，CIPN)是常見的化療相關劑量依賴性毒副反應，臨床上很常見，尤其是接受化療治療的第一個月發病率最高。CIPN的癥狀多是對稱性，發生在感覺、運動神經和自主神經上，但是尤以感覺神經毒副作用為主，典型的如皮膚感覺異常、麻木、刺痛，燃燒，痛覺過敏，腱反射消失，振動感覺和本體感覺喪失等。CIPN不僅嚴重影響患者的健康和生活、還會限制化療方案的實施進而使病情加重。但在2014年，ASCO發布了CIPN新的防治指南，由于缺乏高質量的、一致性證據，ASCO不推薦使用任何藥物用于CIPN的預防(Gansu Medical Journal，2016，Vol.35，No.5)。

常見導致CIPN的藥物有鉑類(如奧沙利鉑)、紫杉烷類(如紫杉醇)和長春堿類等，其中前兩種臨床應用最為廣泛。奧沙利鉑(oxaliplatin,OXA)是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物,單藥或聯合治療多種類型腫瘤都顯示出良好的應用前景,聯合5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣已成為進展期結直腸癌的一線化療方案。紫杉醇(paclitaxel,PTX)是從紅豆杉的樹皮中提取的一種抗癌藥，臨床廣泛用于乳腺癌、卵巢癌以及非小細胞肺癌的治療。

目前認為，CIPN的發展主要是因為影響背根神經節(DRG)的主要感官神經元，DRG的感覺神經元豐富，又無血腦屏障保護，易受損傷。但是CIPN的發病機制至今不明確。OXA的神經毒性機制可能與其抑制了感覺神經元胞體核仁內rRNA合成相關,使蛋白質合成障礙,致感覺神經元細胞器出現異常形態變化及相應的功能損傷。細胞超微結構形態學研究發現,用藥后24～48h,DRG內的神經元變性最顯著(Journal of China-Japan FriendshipHospital,2007Apr,Vol.21.No.4)。PTX可能是通過破壞DRG上微觀結構，導致軸突內的信息傳遞和供能障礙，引起DRG神經元細胞壞死，從而發揮毒性作用(中國生化藥物雜志，2015，47(35)：185-188)。

小檗堿(berberine)又稱黃連素，為中藥毛茛科黃連等藥材的主要活性成分。是一種常見的異哇琳生物堿,分子式C₂₀H₁₈NO₄，臨床可用于治療糖尿病、高血壓血脂、心律失常、細菌性痢疾等。研究發現，糖尿病大鼠經小檗堿治療后痛閾值明顯升高，神經傳導速度加快，表明小檗堿能夠緩解糖尿病誘發的外周神經病變癥狀(現代中西醫結合雜志，2009,18(2):127-129)，且有文獻報道，小檗堿治療糖尿病誘發的周圍神經病變(Diabeticperipheral Neuropathy,DPN)的作用機制可能是抑制細胞炎癥因子TNF-α的釋放(陜西醫學雜志，2009，38(4)：392-395)、激活NGS,促進NO釋放,改善神經供血(第十屆全國心血管藥理學術會議暨2010國際心血管疾病與藥物高峰論壇)、使高糖引起的DRG的PPARβ、PAR-2、TRPV4、P2X3、n NOS的蛋白和mRNA水平的改變趨向恢復至正常(臨床軍醫雜志，2016，44(8)：847-852)有關。

目前，尚未有小檗堿可以對抗化療引起的外周神經病變的報道。

發明內容