[發(fā)明專利]一種伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810093765.2 | 申請日： | 2018-01-31 |
| 公開（公告）號： | CN110093382B | 公開（公告）日： | 2023-08-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 田松川;竺偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司 |
| 主分類號： | C12P13/02 | 分類號： | C12P13/02;C07C269/06;C07C271/22 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 201318 上海市浦*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 伊盧多啉 手性 中間體 化學(xué) 生物 制備 方法 | ||
1.一種伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于，如式VII所示，步驟包括：
(1)化合物3通過Negishi反應(yīng)，先得到含有中間態(tài)化合物4的鋅試劑溶液，然后與化合物5發(fā)生鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物6；
(2)化合物6依次經(jīng)過酰胺水解酶、腈水合酶催化水解，轉(zhuǎn)換為化合物7，所述酰胺水解酶、腈水合酶來源于尚科生物醫(yī)藥(上海)有限公司。
2.如權(quán)利要求1所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于：步驟(1)步驟包括：
鋅粉在DMF中與1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷發(fā)生活化；然后向含有活化鋅粉的混合液體中加入化合物3，反應(yīng)得到鋅試劑溶液；
最后將鋅試劑溶液與含有化合物5、鈀催化劑及配體的混合液于70～100℃反應(yīng)，得到化合物6，所述配體選自PPh3、P(o-tolyl)3、dppe、dppp、dppb、dppf、BINAP、diop、chiraphos。
3.如權(quán)利要求2所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于：化合物3、Zn粉、化合物5、鈀催化劑摩爾量之比為1：1～8：0.6～1.5：0.01～0.1；所述鋅粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷的摩爾量之比為1：0.01～0.1：0.01～0.1。
4.如權(quán)利要求1所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于：步驟(2)包括：將化合物6置于酰胺水解酶緩沖溶液中水解掉分子中的酰胺；然后高溫滅活酰胺水解酶，再加入腈水合酶，催化反應(yīng)得到化合物7。
5.如權(quán)利要求4所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于：所述高溫滅活酰胺水解酶的步驟包括：將反應(yīng)液瞬間加熱至沸騰，保持0.5～2min，然后冷卻至室溫。
6.如權(quán)利要求1所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于，如式VIII所示，所述化合物3制備方法包括：
化合物1經(jīng)過氨酯交換反應(yīng)，得到化合物2；化合物2在三苯基膦、咪唑催化下與碘發(fā)生碘代反應(yīng)得到化合物3。
7.如權(quán)利要求6所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于，所述氨酯交換步驟包括：化合物1加入醇氨溶液中，80～120℃悶罐反應(yīng)，得到化合物2。
8.如權(quán)利要求6所述的伊盧多啉手性中間體的化學(xué)-生物制備方法，其特征在于，化合物2、碘、三苯基膦、咪唑摩爾量之比為1：1～2.5：1～3：1～3。
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