[發明專利]一種GLP-1類似物-COL3A1融合蛋白

在審

• 申請號: 201810089639.X
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN110092835A
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 陳國友
• 申請（專利權）人: 上海惠盾生物技術有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/26;A61P3/10
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 肖艷;徐迅

本發明涉及一種GLP?1類似物?COL3A1融合蛋白。具體地，所述融合蛋白包含胰高血糖素樣肽1類似物和的人Ⅲ型膠原α1鏈的融合蛋白，所述融合蛋白具有胰高血糖素樣肽1的降低血糖作用，并具有延長的體內半衰期。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地涉及一種GLP-1類似物-COL3A1融合蛋白。

背景技術

糖尿病是一種嚴重的慢性疾病，主要是由高血糖和內源性胰島素的分泌不足和功能喪失導致。糖尿病會引起多種并發癥，比如血管系統、腎臟、視網膜、晶狀體、周圍神經和皮膚等，進而影響壽命和生活質量。隨著世界各國社會經濟的發展和居民生活水平的提高，糖尿病的發病率及患病率逐年上升，糖尿病已經成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第三位嚴重危害人類健康的慢性疾病。糖尿病基本分為四類，包括：Ⅰ型(胰島素依賴型)、Ⅱ型(非胰島素依賴型)、其他型和妊娠糖尿病。其中，Ⅱ型糖尿病是目前最常見的糖尿病，約占糖尿病患者的90％。Ⅱ型糖尿病是一種病因復雜、以血糖升高為特征的代謝性疾病，中國Ⅱ型糖尿病患者在過去二十多年中呈爆炸式增長。

目前Ⅱ型糖尿病的治療主要以口服降糖藥為主，有磺脲類物如格列本、格列齊特、二甲雙胍和胰島素等。但是長期使用這些藥物治療會產生耐受，無法長期控制血糖和細胞功能的紊亂。因此，研發一種更加安全、有效針對糖尿病發病機制的新型藥物尤為重要。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是由位于胃腸道黏膜L細胞分泌的一種腸促胰素，GLP-1的分泌是血糖依賴性的，即當血糖濃度高于正常時，GLP-1呈現促胰島素分泌作用，而當血糖濃度正常時，GLP-1的促胰島素分泌作用減弱，因此外源性GLP-1治療不會增加低血糖風險。此外，GLP-1通過與胰島α細胞的受體結合，增加胰島素分泌和生物合成，有效的降低血糖；促進胰島β細胞增殖、抑制其調凋亡，增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌；能夠減弱胃腸道蠕動，延緩胃排空，減少食物攝入；作用于下丘腦，降低食欲，從而減輕體重。基于以上特點，GLP-1已經成為新型Ⅱ型糖尿病治療藥物的開發熱點。

天然的GLP-1在體內極不穩定，釋放后很容易二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解，其在體內的半衰期僅為1～2min，不具備成藥性。2005年國際上第一個GLP-1受體激動劑藥物艾塞那肽上市，它是一種來源于蜥蜴唾液的GLP-1類似物，與人GLP-1具有50％的同源性。稍后上市的利拉魯肽，是人工合成的GLP-1類似物，與人GLP-1具有97％的同源性，因此其有效性提升的同時其副作用相比艾塞那肽大大降低。但利拉魯肽與艾塞那肽一樣，都需要每日皮下注射給藥，在藥物的易用性方面仍存在一定劣勢，因此對GLP-1進行結構修飾，在保留其生物學效應的同時延長其體內半衰期已經成為GLP-1藥物的研發方向。而與人免疫球蛋白IgG Fc部分結合的人源GLP-1改構體度拉糖肽，利用了IgG長循環半衰期的特點，在效果不劣于利拉魯肽的同時，可以達到一周一次給藥，是目前同類產品中最理想的產品。但是度拉糖肽中的IgG的Fc段可能具有ADCC(Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity，抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用)作用，具有潛在的免疫原性及副反應。

因此，本領域亟需開發一種新型、安全、并能長期有效治療糖尿病的藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型、安全、并能長期有效治療糖尿病的藥物。

本發明的第一方面，提供了一種融合蛋白，所述融合蛋白的結構如下式I所示：

A-L-B (I)

式中，A為GLP-1類似物，B為人Ⅲ型膠原α1鏈，L為無或連接肽，各“-”獨立地為連接肽或肽鍵；且

所述GLP-1類似物具有SEQ ID NO.:1所示氨基酸序列的多肽，