[發明專利]一種具有骨修復作用的骨結核藥物控釋微球及制備方法

在審

• 申請號: 201810083985.7
• 申請日: 2018-01-29
• 公開（公告）號: CN108295050A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 張寶亮;王繼啟;張秋禹;張和鵬;呼延鈺
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K9/58;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/02;A61K31/4409;A61K31/496;A61K38/18;A61K38/30;A61K38/39;A61K38/38;A61K31/198;A61K31/405
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

1.一種具有骨修復作用的骨結核藥物控釋微球，其特征在于：骨結核藥物控釋微球為三層核/殼結構，結構組分采用下式描述：

Bio-A/Bio-B/Zn₃(PO₄)₂/Ca₃(PO₄)₂@RFP/PLGA@INH/CS

其中：Bio-A和Bio-B為兩種不同的活性物質，磷酸鈣Ca₃(PO₄)₂為成骨主要無機組分，磷酸鋅Zn₃(PO₄)₂為促進雜化組分和成骨有效組分，聚乳酸PLGA為可生物降解載藥層，利福平RFP為第二階段抗結核藥物，殼聚糖CS為可生物降解載藥層，異煙肼INH為第一階段抗結核藥物；

所述活性物質A和活性物質B的質量比為20:1。

2.根據權利要求1所述具有骨修復作用的骨結核藥物控釋微球，其特征在于：所述活性物質Bio-A為：膠原蛋白CA、人血清白蛋白HSA、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸中的一種或幾種的任意比混合。

3.根據權利要求1所述具有骨修復作用的骨結核藥物控釋微球，其特征在于：所述活性物質Bio-B為：骨形成蛋白BMP、骨生長肽OGP、轉化生長因子家族TGFs、成纖維細胞生長因子FGF、血小板衍生生長因子PDGF、血管內皮生長因子VEGF、胰島素樣生長因子IGF中的一種或幾種的任意比混合。

4.一種權利要求1～3所述任一項具有骨修復作用的骨結核藥物控釋微球的制備方法，其特征在于步驟如下：

步驟1：稱取活性物質Bio-A和活性物質Bio-B溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，得到溶液I；其中活性物質Bio-A與活性物質Bio-B的質量比為20:1；所述活性物質A和活性物質B的總質量濃度為0.2～0.5g/L；

步驟2：配制濃度為100～140g/L的鋅鹽與鈣鹽混合溶液，得到溶液II；其中鋅鹽和鈣鹽的質量比為1:0.2～0.25；

步驟3：在攪拌條件下向溶液I中加入溶液II，室溫反應1～3h后，經過離心、水洗、冷凍干燥即得雜化骨架；其中溶液I與溶液II的體積比為15～20:1；

步驟4：將聚乳酸PLGA、利福平RFP和步驟3制得的雜化骨架溶解、分散到二氯甲烷中得到溶液III；其中聚乳酸的質量濃度為20～50g/L，利福平的質量濃度為1～3g/L，雜化骨架的質量濃度為10～20g/L；

步驟5：配置濃度為1.5g/L的十二烷基磺酸鈉水溶液，然后攪拌下向其中加入溶液III，室溫下揮發5～8h，經過離心、水洗、干燥即得內核載藥體；所述十二烷基磺酸鈉水溶液與溶液III的體積比為10-20～1；

步驟6：將步驟5制得的內核載藥體超聲分散在溶有異煙肼INH的殼聚糖CS溶液中，得到溶液IV；其中內核載藥體的質量濃度為10～20g/L，異煙肼的質量濃度為1～3g/L，殼聚糖溶液中殼聚糖的質量濃度為2～4g/L，含醋酸的質量濃度為1～2g/L；

步驟7：將溶液IV作為分散相，正己烷作為連續相，氫氧化鉀水溶液為接收液及離子交聯劑，經微流控裝置即制備得到具有骨修復作用的新型骨結核藥物控釋微球；氫氧化鉀水溶液的質量濃度不低于5g/L。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟5的攪拌速度不低于800r/min。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟7的經微流控裝置制備時連續相和分散相的流速比不低于2。

7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟2的鋅鹽是醋酸鋅、硝酸鋅、氯化鋅或葡萄糖酸鋅。

8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟2的鈣鹽是醋酸鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣或硝酸鈣。