[發明專利]DIM及其衍生物在制備防治化療引發損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810082717.3
• 申請日: 2018-01-29
• 公開（公告）號: CN108245509A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 董磊
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P29/00;A61P13/12;A61P1/16;A61P1/00
• 代理公司: 合肥國和專利代理事務所(普通合伙) 34131
• 代理人: 孫永剛

本發明公開DIM及其衍生物在制備防治化療引發損傷藥物中的應用，DIM及其衍生物可有效地保護機體免受自由基損傷，阻止自由基誘導的肝臟星狀細胞活化以及相關的膠原蛋白表達；腎臟中腎小管上皮細胞受損引發炎癥及腎纖維化狀態；胃腸道上皮細胞損害而導致腺體和黏膜內層斑樣脫落等損傷，這將有利于減輕那些接受化療患者的痛苦，提高患者對化療藥物的耐受劑量。本發明通過給予含有3，3，?二吲哚甲烷、其前體化合物吲哚?3?甲醇、以及它們的衍生化合物的來保護機體免受自由基損傷，從而抑制組織損傷產生的炎癥，所使用的小分子藥物易于獲取，價格低廉，性質穩定，便于保存和運輸，在防治化療引起的組織損傷中具有重要的臨床應用價值。

技術領域

本發明涉及DIM及其衍生物在制備防治化療引發損傷藥物中的應用，具體涉及3,3’-二吲 哚甲烷(DIM)及其衍生物在制備防治化療藥物引發的肝、腎及消化道損傷藥物中的應用， 屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見疾病之一。近年來腫瘤的治療研究已取得了飛速發 展，腫瘤的治療強調綜合治療，化療是其中的一個重要手段。隨著抗腫瘤藥物的不斷推出和 各種聯合化療的應用，惡性腫瘤患者的生存周期得以延長。但各種藥物及療法均存在局限性， 很難達到理想的效果，且易出現耐藥性和副作用，惡心腫瘤的死亡率仍居于各種疾病之首。

化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時亦傷害宿主正常組織細胞。尤其是那些增殖旺盛的組織 細胞，同腫瘤細胞一樣，最容易被化療藥物損傷。在肝臟代謝的化療藥物會在一定程度上損 傷肝細胞；化療藥物通過原形或代謝產物經過腎臟時引起泌尿系統毒性反應；消化道黏膜是 增殖活躍的組織，因此在進行化療時黏膜的損傷非常常見，化療藥物普遍對消化道粘膜系統 具有顯著的破壞作用，如甲氨蝶呤、5-FU、順鉑等。消化道黏膜炎也是限制腫瘤化療藥物用 藥劑量的關鍵問題之一。

因此，當化療藥物到達正常組織前后服用某些藥物以保護正常組織，成為腫瘤治療常見 的輔助手段之一。據報道，化療時服用氨磷汀(ethyol)可減輕化療藥物的腎毒性、血液毒性、 神經毒性、耳毒性，總的來說耐受性良好；美斯那(mesna)靜脈注射后，藥物主要集中于腎 臟，與環磷酰胺(CTX)和異環磷酰胺(IFO)具有腎毒性的代謝產物結合，生成無毒化合物， 由尿液迅速排出。目前對于化療藥物不良反應尚無完全有效的全面預防和治療的藥物。

3，3’-二吲哚甲烷(3,3-Diindolylmethane，DIM)是蕓苔屬十字花科植物產物中蕓苔葡糖 硫苷在體內的降解產物。DIM及其母體化合物吲哚-3-甲醇(I3C)是一種很有前途的抗腫瘤藥 物，已經在實驗室和臨床試驗中得到了廣泛研究。近年來很多關于DIM對炎癥性疾病的作用 的表明，DIM及其衍生物可降低損傷組織中的自由基水平，緩解組織炎癥損傷，這一研究在 發明人實驗室得到驗證，且尚未有將其用于治療化療輔助藥物的研究報道。

發明內容

針對上述現有技術存在的問題，本發明提供一種DIM及其衍生物在制備防治化療引發損 傷藥物中的應用，保護機體免受自由基損傷，從而抑制組織損傷產生的炎癥。

為了實現上述目的，本發明采用的DIM及其衍生物在制備防治化療引發損傷藥物中的應 用。

作為改進，所述的化療引發損傷具體為化療藥物引發的肝、腎及消化道損傷。

作為改進，所述的化療藥物為順鉑、五氟尿嘧啶、喜樹堿、紫杉醇、赫賽汀、厄羅替尼、 IL-12、CART、PD-1中的任一種或幾種的混合。

作為改進，所述DIM及其衍生物采用3，3’-二吲哚甲烷、吲哚-3-甲醇及其衍生化合物。

作為改進，所述衍生化合物采用5-氯吲哚-3-甲醇、5，5’-氯二吲哚甲烷、2-戊基吲哚-3- 甲醇、2，2’-戊基-二吲哚甲烷、5-硝基吲哚-3-甲醇、5，5’-硝基二吲哚甲烷、N-甲氧基吲哚 -3-甲醇、N，N’-甲氧基-二吲哚甲烷中的任一種。