[發明專利]一種地佐辛關鍵中間體的不對稱合成方法有效
| 申請號： | 201810078820.0 | 申請日： | 2018-01-26 |
| 公開（公告）號： | CN108299173B | 公開（公告）日： | 2021-01-12 |
| 發明（設計）人： | 黃翔;徐鏡人;肖志超;要世偉;蔡偉;任中杰;張海波;袁曉林;王佩強;張小軍 | 申請（專利權）人： | 揚子江藥業集團有限公司 |
| 主分類號： | C07C45/68 | 分類號： | C07C45/68;C07C49/755;C07C45/67;C07B53/00 |
| 代理公司： | 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262 | 代理人： | 牛利民;高瑜 |
| 地址： | 225321 江蘇省泰州市高*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 種地 關鍵 中間體 不對稱 合成 方法 | ||
1.一種地佐辛關鍵中間體的不對稱合成方法，所述合成方法包括如下步驟：
1)以化合物1為起始原料，與1,5-二溴戊烷在有機溶劑A中、在辛可尼丁衍生物催化劑和堿存在的條件下反應，得到化合物2；
2)將步驟1)得到的化合物2在氫化鈉條件下反應，得到化合物3粗品；將該粗品置于有機溶劑B中結晶，經析晶，得到類白色固體的化合物3；
這里，步驟1)中所述的辛可尼丁衍生物催化劑的結構如下：
其中，R選自3-氟-芐基、3,4-二氟芐基、3-氟-4-三氟甲基芐基、2-氟-4-三氟甲基芐基、2,4-二氟芐基；
X是陰離子，選自鹵素、BF4、SbF6、磺酸根或六氟磷酸根；
步驟1)中所述有機溶劑A選自二甲苯、甲苯、氯苯、苯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或三氯甲烷；
步驟2)中所述有機溶劑B為甲基叔丁基醚、乙腈、乙酸乙酯、或丙酮。
2.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)中化合物1即7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮與1,5-二溴戊烷的摩爾比為1:1.5至1:3.5。
3.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)中化合物1與有機溶劑A的質量體積比為1:5-55,單位為g/ml。
4.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)中所述辛可尼丁衍生物催化劑與化合物1的摩爾比為7.5-15:100。
5.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)中所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫。
6.如權利要求5所述的合成方法，其中，步驟1)中所述堿選自氫氧化鉀。
7.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)中所述化合物1與堿的摩爾比為1:10-15。
8.如權利要求1所述的合成方法，其中，步驟1)所述反應的溫度控制在5-15℃之間。
9.如權利要求1-8任一項所述的合成方法，其中，步驟1)所述的反應在避光條件和氮氣保護下進行。
10.如權利要求9所述的合成方法，其中，步驟2)所述反應是在二甲基甲酰胺DMF或二甲基亞砜DMSO中進行的。
11.如權利要求9所述的合成方法，其中，步驟2)所述反應的溫度控制在70-80℃。
12.如權利要求9所述的合成方法，其中，步驟2)所述析晶的時間為2-12小時。
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