[發明專利]一種多模態成像納米探針及其合成方法

在審

• 申請號: 201810069810.0
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108175864A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 易長青;陳婉迪;潘益
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/12;A61K49/18;C08F283/00;C08F220/14;C08F2/44;C08G73/04
• 代理公司: 廣州市科豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44467
• 代理人: 龔元元

本發明公開了一種多模態成像納米探針的合成方法，所述的方法具體為：將表面修飾有一種造影劑的聚乙烯亞胺和摻入另一種造影劑的甲基丙烯酸甲酯單體在引發劑存在的條件下聚合反應得到具有疏水性內核和親水性外殼的核?殼結構納米探針。同時，本發明還公開了一種多模態成像納米探針，該方法通過一步法合成，其實現了效用最大化、制備簡單化、生物毒性最小化的統一。

技術領域

本發明涉及納米材料的技術領域，尤其涉及一種多模態成像納米探針及其合成方法。

背景技術

分子影像技術能夠在不破壞活體的前提下對其進行細胞功能和分子反應過程可視化，這種非介入式的成像技術在癌癥的早期診斷和基礎研究領域中得到廣泛的關注。目前，臨床上存在多種非介入式分子成像方式，盡管每種成像方式都具備獨立成像的能力，但由于成像機理的限制，各自都存在著不足，這就使得僅依靠單一成像模式來進行準確迅速的數據采集變得極為困難，故多種成像模式的協同結合是未來醫學成像技術的發展方向。此中，成像探針是影像技術的關鍵，借助于成像探針的獨特功能，各類成像效果皆會得到較大的提升，因此，對應多種成像模式的結合，不同模態成像探針也有結合的必要性。

熒光成像具有靈敏度高、分辨率高等優點，主要利用有機小分子熒光染料或熒光納米材料作為成像探針。傳統的有機熒光染料的穩定性較差，易被光漂白和環境酸堿值干擾。此外，有機染料一般具有生物毒性。與此相反，熒光納米材料則光學穩定性較好，且通過表面修飾可以滿足材料的高生物相容性，是多種模態成像造影劑熒光載體的理想選擇。與此同時，磁共振成像(MRI)具有較高的空間分辨率和組織穿透能力。目前MRI造影劑主要包括兩大類，一類是含釓(Gd)配合物及其衍生物，作為T1造影劑；另一類是超順磁性氧化鐵，作為T2造影劑。因此，通過將熒光納米材料與含釓配合物以共價或非共價連接的方式結合，是熒光與MRI-T1造影這兩種成像模態結合的有效方法。

熒光納米材料主要以有機或無機納米顆粒為主，無機類主要為：碳量子點、稀土量子點、硅納米顆粒等。其中，碳量子點具有制備簡單、生物相容性好等優點，但其熒光波長偏藍區，極易受到生物背景熒光的干擾；稀土量子點則可通過調節制備條件獲得從藍區到紅區不同波長的熒光發射，但稀土元素非生物體元素，其生物毒性與代謝等問題一直限制著這類材料的生物應用；同樣，硅納米顆粒所含元素非生物體元素，代謝與材料殘留問題困擾著其生物應用。然而，有機類的納米顆粒由于其主要組成元素為碳、氮、氧、氫等與生物體相一致的元素，因此生物相容性較高，潛在的生物毒性較小，使其在生物醫用材料領域占有重要地位。

釓(Gd)可以通過改變周圍環境中質子(水質子等)的弛豫時間來達到MRI-T1信號增強的效果，然而，游離的Gd³⁺具有一定的生物毒性，特別是對腎臟功能有很大影響，因此優秀的MRI成像探針需要滿足在盡可能少Gd含量的情況下保證Gd的最有效利用。目前所報導的MRI造影劑與納米材料的結合方法中，主要為摻雜法和表面修飾法。其中摻雜法制備過程簡單，但由于反應過程中Gd的分布不能控制，不能保證Gd只存在與材料表面，因此合成的材料不僅具有較高的Gd含量，且不能使Gd利用率達到最高。表面修飾法雖然可以使Gd能充分與外界環境中的質子發生作用，最大程度地提高成像的效果，但是其修飾過程復雜，同時也容易受到制備工藝與納米材料表面性質的影響，使得接枝率有待提高。

綜上所述，上述的技術存在的問題在于：現有的核殼結構的無法達到效用最大化、制備簡單化、生物毒性最小化的統一。

發明內容

本發明的目的是提供一種多模態成像納米探針及其合成方法，該方法通過一步法合成，其實現了效用最大化、制備簡單化、生物毒性最小化的統一。

本發明的技術方案為：一種多模態成像納米探針的合成方法，所述的方法具體為：將表面修飾有造影劑的聚乙烯亞胺和摻入造影劑的甲基丙烯酸甲酯單體在引發劑存在的條件下聚合反應得到具有疏水性內核和親水性外殼的核-殼結構納米探針，所述的聚乙烯亞胺修飾的造影劑和甲基丙烯酸甲酯單體中摻入的造影劑種類不同。