[發(fā)明專利]嗎啉基乙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮雜*基喹唑啉類化合物及制備和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810069180.7
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108017621B
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發(fā)明（設計）人: 饒國武;王傳輝;胡成海
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/55;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

1.一種式(Ⅰ)所示的嗎啉基乙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物：

2.一種如權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的嗎啉基乙酰氨基二甲氧基苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述的方法為：

(1)將式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物混合，在有機溶劑A中，于堿性催化劑B的作用下，25～120℃進行反應，反應完全后，將反應液分離純化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有機溶劑A選自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的堿性催化劑B選自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；

(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有機溶劑D中,于還原劑E作用下，在25～100℃反應完全，反應液過濾，濾液減壓濃縮后的濃縮物干燥，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述有機溶劑D為下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述還原劑E為下列之一：鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼；所述鐵粉/濃鹽酸是指鐵粉與濃鹽酸任意比例的混合、鐵粉/醋酸是指鐵粉與醋酸任意比例的混合，所述鈀碳/甲酸銨是指鈀碳與甲酸銨任意比例的混合，所述鈀碳/水合肼是鈀碳與水合肼任意比例的混合物；

(3)將式(Ⅴ)所示化合物與氯乙酰氯或氯乙酸酐混合，在堿性催化劑F作用下，于有機溶劑G中，-10～50℃反應完全，反應液經后處理A，制得式(Ⅵ)所示的化合物；所述的堿性催化劑F為下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機溶劑G為下列之一：四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；

(4)將式(Ⅵ)所示化合物與嗎啉混合，在有機溶劑J中，于堿性催化劑K的作用下，25～120℃進行反應，反應完全后，將反應液經后處理B，制得式(Ⅰ)所示化合物；所述有機溶劑J選自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的堿性催化劑K選自下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(1)中所述式(Ⅲ)所示化合物與式(Ⅱ)所示化合物、堿性催化劑B的投料物質的量之比為1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0；所述有機溶劑A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的質量計為10～50mL/g。

4.如權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(1)中所述反應液分離純化的方法為：反應完全后，將反應液蒸除溶劑，取濃縮物用有機溶劑C將其溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入濃縮物1.0～2.0倍重量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，干燥，獲得濃縮物與硅膠的混合物，將混合物裝柱，然后以體積比為1：0.1～10的石油醚與乙酸乙酯混合溶液為洗脫劑，收集含目標組分的流出液，減壓濃縮，干燥，獲得式(Ⅳ)所示的化合物；所述有機溶劑C為下列之一：乙醇、氯仿、四氫呋喃或乙酸乙酯。

5.如權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，當所述的還原劑E為鐵粉/濃鹽酸或者鐵粉/醋酸，式(Ⅳ)所示的化合物與還原劑E中的鐵粉、濃鹽酸或醋酸的投料質量比為1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；當所述的還原劑E為鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼，式(Ⅳ)所示的化合物與還原劑E中的鈀碳、甲酸銨或水合肼的投料質量比為1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0。

6.如權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟(3)中所述的式(Ⅴ)所示化合物與氯乙酰氯或氯乙酸酐、堿性催化劑F的投料物質的量之比為1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0；所述有機溶劑G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的質量計為11～100mL/g。