[發明專利]丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜*基喹唑啉類化合物及制備和應用

有效

• 申請號: 201810069177.5
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108329299B
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 饒國武;靳浩;胡成海
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

本發明公開了一種丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物及制備和應用；本發明提供的丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物對人乳腺癌細胞株MCF?7、人肺癌細胞株A?549、人早幼粒白血病細胞株HL?60、人宮頸癌細胞株Siha均具有顯著的抑制活性，有望應用于制備預防或治療人乳腺癌、人肺癌、人白血病、人宮頸癌的藥物中；本發明提供了該丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉的制備方法，該制備方法簡單，易于操作，原料易得且生產成本較低，適于實用。

(一)技術領域

本發明涉及一種丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物及其制備方法，以及所述化合物在制備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

(二)背景技術

喹唑啉類化合物具有許多較好的生物活性，在醫藥領域有著廣泛的應用，尤其一些特殊結構的喹唑啉類衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗菌活性、抗腫瘤活性等，喹唑啉類化合物作為抗腫瘤藥物已經上市了一些品種。例如上市的用于治療肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治療乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它們都屬于喹唑啉類化合物。新型的喹唑啉類化合物及其生物活性也常見文獻報道(參閱Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。當然多數喹唑啉類化合物并不具有抗腫瘤活性。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的新型喹唑啉類化合物—丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物及其制備方法和應用，該類化合物在一定劑量下對人乳腺癌細胞株MCF-7、人肺癌細胞株A-549、人早幼粒白血病細胞株HL-60、人宮頸癌細胞株Siha均具有顯著的抑制率；且該類化合物制備方法簡便，易于操作，原料易得，且生產成本較低，適于工業化應用。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物，

第二方面，本發明提供一種式(Ⅰ)所示的丁酰氨基氯代苯并[d]氮雜基喹唑啉類化合物的制備方法，所述的方法為：(1)將式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物混合，在有機溶劑A中，于堿性催化劑B的作用下，25～120℃進行反應(TLC跟蹤監測，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，優選40～100℃反應0.5～12h)，反應完全后，將反應液分離純化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有機溶劑A選自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的堿性催化劑B選自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉(優選吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；

(2)將步驟(1)所得式(Ⅳ)所示的化合物溶解在有機溶劑D中，于還原劑E作用下，在25～100℃反應完全(TLC跟蹤監測，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，優選40～80℃反應0.5～12h)，反應液過濾，濾液減壓濃縮后的濃縮物干燥(優選25℃真空干燥)，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述有機溶劑D為下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述還原劑E為下列之一：鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼；所述鐵粉/濃鹽酸是指鐵粉與濃鹽酸任意比例的混合、鐵粉/醋酸是指鐵粉與醋酸任意比例的混合，所述鈀碳/甲酸銨是指鈀碳與甲酸銨任意比例的混合，所述鈀碳/水合肼是鈀碳與水合肼任意比例的混合物；