[發明專利]一種阿扎那韋中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810068738.X
• 申請日: 2018-01-24
• 公開（公告）號: CN108069893A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 金學芳
• 申請（專利權）人: 金學芳
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種阿扎那韋中間體{N?1?[N?(甲氧羰基)?L?叔亮氨酸基]?N?2?[4?（2?吡啶基）?芐基]肼}的合成方法，該方法包括：(1)酰胺反應；（2）縮合與加氫反應；（3）縮合反應。以L?叔亮氨酸和氯甲酸甲酯進行酰胺反應得到N?甲氧羰基?L?叔亮氨酸，再以4?（2?吡啶基）?苯甲醛和水合肼進行縮合反應，經加氫反應得到2?[4?（2?吡啶基）?芐基]肼鹽酸鹽，最后將2?[4?（2?吡啶基）?芐基]肼鹽酸鹽跟N?甲氧羰基?L?叔亮氨酸進行縮合反應得到阿扎那韋中間體N?1?[N?(甲氧羰基)?L?叔亮氨酸基]?N?2?[4?（2?吡啶基）?芐基]肼，本發明具有成本低，反應條件溫和，毒性低，方法操作方便，原料易得，收率高以及適合工業化生產的優點。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種阿扎那韋中間體的合成方法。

背景技術

阿扎那韋中間體，其化學名為N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)- 芐基]肼，其結構式為：

阿扎那韋是一個開鏈的氮雜擬肽化合物，是一種新型HIV-1蛋白酶抑制劑。相對于其它蛋白酶抑制劑，阿扎那韋具有兩個顯著優點：首先它是唯一準許一天服用一次的蛋白酶抑制劑，這將大大簡化劑量療程；其次，阿扎那韋還沒有顯示會增加病人的膽固醇和甘油三酯含量，而這是其他所有蛋白酶抑制劑不同程度都會遇到的難題。

目前已經有一些關于阿扎那韋中間體的合成方法報道，但都普遍都存在成本高，路線長，產率低和毒性大的缺點。

發明內容

針對上述技術中存在的不足之處，本發明提供了一種阿扎那韋中間體的合成方法。

為了達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一種阿扎那韋中間體的合成方法，該方法包括以下步驟：

(1)酰胺反應：以L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯進行酰胺反應得到N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸；

(2)縮合與加氫反應：以4-(2-吡啶基)-苯甲醛和水合肼進行縮合反應，經加氫反應得到2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼鹽酸鹽；

(3)縮合反應：將2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼鹽酸鹽跟N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸進行縮合反應得到阿扎那韋中間體N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-

芐基]肼。

反應式如下：

所述的步驟(1)酰胺反應是用原料L-叔亮氨酸和摩爾濃度為1mol/L-3mol/L的氫氧化鈉水溶液混合，向得到的原料混合物中滴加氯甲酸甲酯，加熱進行反應，調酸，萃取，得到 N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸。

所述的步驟(2)縮合與加氫反應是將4-(2-吡啶基)-苯甲醛與水合肼，甲醇，乙醇，異丙醇中任一種有機溶劑混合，加熱至80℃-85℃，反應時間為2-3小時，進行縮合反應，得到產物，降溫，加入鈀炭，進行常壓加氫反應24小時，過濾，通入氯化氫氣體，析出固體，過濾，得到2-[4-(2-吡啶基)-芐基]肼鹽酸鹽。