[發明專利]Klf4作為肝癌疾病診斷和治療靶點

在審

• 申請號: 201810065950.0
• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN108265116A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 李琦;謝克平;高勇;田川;董笑
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及Klf4作為肝癌疾病診斷和治療靶點中的應用。本發明首次發現Klf4在肝癌細胞和組織中表達顯著降低，該發現為臨床診斷HCC及判斷活動性提供了重要依據和方法，提示Klf4可作為肝癌及其活動性診斷的生物標志物。進一步將轉染Klf4基因的SK?Hep?1細胞植入裸鼠腹部皮下，發現裸鼠成瘤能力明顯下降，該發現預示Klf4可作為臨床治療肝癌新的靶點。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，涉及Klf4在肝癌疾病的診斷和治療中的應用。

背景技術

原發性肝癌是最常見、死亡率最高的惡性腫瘤之一，全球約一半以上肝癌患者來自中國。其中，肝細胞癌(hepatocelluar carcinoma，HCC)占原發性肝癌的70％以上。目前，已經公認的與肝癌發生有關的兩大機制為：(1)由于HBV、HCV病毒感染、毒素(酒精或者黃曲霉毒素)或者肥胖等代謝性疾病導致肝臟損傷、修復以及肝硬化的形成。(2)單一或者多種癌基因或抑癌基因的突變。這兩種機制涉及了多種信號通路的改變，其中包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、WNT/beta-catenin等信號通路。但導致肝癌侵襲和轉移的分子機制仍不清楚。尋找可能影響肝癌侵襲和轉移的致病基因對于改善肝癌的治療策略具有重要的意義。探討這些信號通路在肝癌發生中的作用，通過阻斷關鍵信號通路的傳導，可以幫助逆轉、延緩或者阻止腫瘤的形成，為肝癌的治療提供廣闊的治療前景。

Klf4(Krüppel-like factor 4)是鋅指樣轉錄因子家族的成員之一，是一種主要在消化道表達的核轉錄因子。Klf4通過調節下游靶基因的轉錄表達而在細胞的周期調控、細胞的增生分化中擔任重要的角色，與腫瘤發生發展有著密切的聯系。研究發現，Klf4是一個雙重功能轉錄因子，針對不同的靶基因，通過不同的作用機制，發揮激活或抑制轉錄作用。越來越多的證據表明，Klf4在腸道上皮中是一種腫瘤抑制基因。本課題組前期在結腸癌、胰腺癌和胃癌的研究中發現，Klf4表達下調或者表達缺失，與腫瘤的生長明顯相關，Klf4表達越低的腫瘤，越易發生轉移，患者的預后亦差，提示Klf4可能是一種抑癌基因。但是，在皮膚鱗癌及乳腺癌中，Klf4在全層上皮中呈過度彌漫表達，提示Klf4可能是一種癌基因。在乳腺癌的研究中，發現有近70％的乳腺癌患者存在Klf4的過度表達，并且是腫瘤進展的早期分子事件，Klf4的核移位是影響乳腺癌患者預后的重要預測指標。

參考文獻：(1)Li Q,Jia Z,Wang L,Kong X,Li Q,Guo K,Tan D,Le X,Wei D,Huang S,Mishra L,Xie K.Disruption of Klf4in Villin-Positive GastricProgenitorCells Promotes Formation and Progression of Tumors of the Antrum inMice.Gastroenterology.2011 Dec 7.[Epub ahead of print].

(2)Li D,Peng Z,Tang H,Wei P,Kong X,Yan D,Huang F,Li Q,Le X,Li Q,XieK.Klf4-mediated negative regulation of IFITM3 expression plays a criticalrole in colon cancer pathogenesis.Clin Cancer Res.2011,17(11):3558-68.

(3)Wei D,Wang L,Kanai M,Jia Z,Le X,Li Q,Wang H,Xie K.Klf4αup-regulation promotes cell cycle progression and reduces survival time ofpatients with pancreatic cancer.Gastroenterology.2010,139(6):2135-45.