[發明專利]二甲雙胍在制備治療肺纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810065519.6
• 申請日: 2018-01-23
• 公開（公告）號: CN107982247A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 肖慧娟;代華平
• 申請（專利權）人: 中日友好醫院
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P11/00
• 代理公司: 北京漢智嘉成知識產權代理有限公司11682
• 代理人: 郇春艷,蔣宇星

技術領域

本發明涉及生物技術領域，特別涉及二甲雙胍在制備治療肺纖維化藥物中的應用。

背景技術

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種慢性、進行性、纖維化性的間質性肺炎，病因不明，好發于老年人，病變局限于肺部。其組織學和(或)影像學特征表現為普通型間質性肺炎(usually interstitial pneumonia,UIP)的類型，主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化形成。患者肺功能顯示肺順應性降低，肺容量減少，彌散功能降低，通氣/血流比例失調，最終可導致呼吸功能衰竭而死亡。IPF是臨床最常見的一種特發性間質性肺炎，近年來患病率呈明顯上升趨勢，一項關于IPF的流行病學研究顯示美國IPF的患病率是(14～42.7)/10萬人口，年發病率是(6.8～16.3)/10萬人口。我國缺乏相應的流行病學資料，但是近年來臨床實踐中發現IPF的病例呈增多的趨勢。目前除肺移植外暫無有效的治療方法，患者確診后中位生存期僅2.5-3.5年。但IPF自然病程及結局個體差異較大，大多數患者表現為緩慢、逐步、可預見的肺功能下降；少數患者在病程中反復出現急性加重；極少數患者呈快速進行性發展，5年生存率不足40％，預后極差。因此探索IPF的發病機制及有效的手段是目前研究的熱點和難點，也是臨床實踐的迫切需求。

IPF的發病機制仍不清楚，目前認為IPF起源于肺泡上皮受損及損傷后的異常修復，肺泡炎可能是疾病的早期事件。反復及原因不明外源性或內源性的刺激導致肺泡上皮細胞的持續微小損傷，損傷的肺泡上皮細胞不能通過再生正常修復；并釋放多種生長因子和趨化因子，使固有成纖維細胞增生，趨化循環成纖維細胞到肺臟損傷部位，并誘導成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，促進成纖維細胞-肌成纖維細胞灶的形成，該變化以表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)為特征。肌成纖維細胞增生分泌過量膠原和細胞外基質(Extracellular Matrix,ECM)，最終導致肺組織的結構破壞和功能喪失。

近年來大量研究發現胰島素樣生長因子-1(Insulin-like Growth Factor-1,IGF-1)作為調控細胞增殖及凋亡的重要因子，參與了IPF發生和發展的過程。有研究發現IPF患者支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中IGF-1和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(Insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平升高。在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，IGF-1mRNA水平是正常對照組的3-4倍，給予IGF-1受體功能阻斷性抗體后，肺纖維化小鼠的生存率得到改善，肺纖維化程度降低。IGF-1還可誘導肺成纖維細胞系MRC5細胞中I型膠原合成增加，同時刺激細胞增殖和遷移，提示IGF-1可誘發肺成纖維細胞表型變化。目前已知，IGF-1可通過胰島素受體(Insulin receptor,IR)和/或IGF-1受體(IGF-1receptor,IGF-1R)激活下游多條通路來行使其功能，其中磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)通路是其中最為重要的一條。實驗表明IGF-1可通過PI3K通路誘導人胎肺成纖維細(Human fetal lung fibroblasts,HFLF)增殖并分泌過多的α-SMA。綜上所述，IGF-1介導的PI3K通路激活是IPF發病機制中的重要組成部分。

二甲雙胍是2型糖尿病的一線降糖藥物，最近的研究發現二甲雙胍還有抵抗細胞增殖、調節細胞凋亡等作用，在一部分惡性腫瘤中具有輔助應用前景。

IPF是一個慢性、致死性的疾病，目前除肺移植外尚無有效的治療手段，而眾所周知肺移植手術具有一定的風險，對于患者本身的基礎狀態有較高的要求，其手術費用和后續抗排異藥物的費用對于大部分家庭來說較為昂貴，因此限制了其應用范圍。目前國內批準上市的治療IPF的藥物只有吡非尼酮，國外批準上市的還有尼達尼布，僅此兩種。然而吡非尼酮有肝腎功能損害、暈眩以及光過敏等副作用，尼達尼布則可使患者出現肝酶升高、腹瀉等不良反應，這在一定程度上影響了藥物的臨床應用。

發明內容

為了彌補以上領域的不足，本發明提供了以下技術方案：

本發明提供了二甲雙胍在制備預防和/或治療肺纖維化產品中的應用。

所述肺纖維化為博來霉素誘導的特發性肺纖維化。