[發明專利]一種阿扎胞苷的制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201810058694.2
• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN107961216B
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發明（設計）人: 馮淑玲;隋妍蕾;王春鳳;胡澤琪
• 申請（專利權）人: 馮淑玲
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/706;A61K47/10;A61K47/02;A61P7/06;A61P35/02;A61P7/00
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發明屬于醫藥技術領域，提供了一種阿扎胞苷注射液。該注射液由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亞硫酸鈉、pH調節劑和注射用水組成。制備方法為將焦亞硫酸鈉和阿扎胞苷加入注射用水中，攪拌均勻后用調節至5.6?6.7，然后再加入甘油和泊洛沙姆188，補加注射用水至配制總量，攪拌混合均勻調節pH值至5.5?6.5，攪拌，過濾，灌裝，熔封，燈檢，包裝即得。本發明通過采用安瓿瓶灌裝，避免了阿扎胞苷注射液由于高溫出現渾濁的風險，優選助流劑和抗氧化劑提高產品的溶解度，本發明制劑質量穩定，工藝簡單，在注射液制劑的長期存放過程后，檢測各項指標均未發生明顯變化，提高了藥物制劑臨床使用的安全性。

技術領域

本發明涉及藥物合成工藝領域，具體涉及一種阿扎胞苷的制劑及其制備方法。

背景技術

骨髓增生異常綜合癥(MDS)是一組以造血干細胞克隆性異常為特征的疾病，會導致造血功能衰竭，并有進展為急性髓細胞白血病(AML)的高危險性。該病分為5種類型，即難治性貧血(RA)、環形鐵粒幼細胞性貧血、難治性貧血伴原始細胞增多(REAB)、難治性貧血伴原始細胞增多-轉變型(RAEB-T)及慢性粒-單核細胞白血(CMML)。

阿扎胞苷(Azacitidine)，化學名稱為1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美國Pharmion公司研發的DNA甲基轉移酶抑制劑，2004年7月首次在美國上市，商品名維達扎(Vidaza)。其作用機制是阿扎胞苷經磷酸化后結合到DNA分子上，DNA甲基轉移酶與阿扎胞苷發生甲基化反應，形成共價結合產物，DNA甲基轉移酶的活性被抑制并發生降解，引起腫瘤組織中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢復表達從而抑制腫瘤細胞。臨床主要用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)急性非淋巴細胞性白血病，也可用于治療乳腺癌、黑色素瘤和腸癌等。

阿扎胞苷通過和胞苷相同的核酸運輸系統快速進入細胞內以后，經過和胞苷相同的3階段的細胞內磷酸化過程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)進入RNA。另一方面，阿扎胞苷通過核苷酸還原酶經向脫氧體轉換的轉換反應，形成阿扎脫氧胞苷三磷酸Aza-dCTP進入DNA。一旦阿扎胞苷被納入新合成的DNA，與DNA甲基轉移酶不可逆性結合成復合體，表現出非競爭性抑制酶作用，直到游離DNA甲基轉移酶耗盡。通過抑制沒有吸納阿扎胞苷的DNA鏈的甲基化來表現出細胞分化的誘導作用以及增殖抑制作用。MDS，與腫瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的啟動子區域的高度甲基化有關。而給藥阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓細胞DNA甲基化明顯減少。

阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物，微溶于水，在水中易發生聚集，溶解性很差，且溶解后極易水解，使得凍干制劑有關物質很難控制，儲存期間產品穩定性差，因而對于臨床用藥安全和有效性造成了潛在的影響。

專利CN103251564A公開了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法，主要通過調節溶液的pH值，降低凍干后產品的有關物質。但該發明需要進行80℃水浴保溫20分鐘后去除活性炭，高溫使阿扎胞苷降解加速，時間越長有關物質增長越多，同時也忽略了通過減少溶解時間來減少有關物質。

專利CN101632643A公開了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法，使用維生素C來增加阿扎胞苷在水溶液中的穩定性。注射用阿扎胞苷主要有關物質來自水解產物，維生素C作為還原保護劑，無法抑制本品在水中分解，新組分的引入可能帶來不必要的安全問題。

上述專利CN103251564A和CN101632643A其主藥濃度分別為4mg/ml和3.3mg/ml，相當于每瓶裝量為25ml和30ml，造成凍干困難，周期加長，生產成本提高，間接降低了本品的穩定性。因此有必要提供一種工藝簡單，質量穩定的注射用阿扎胞苷制劑。

專利CN201310727931.7公開了一種注射用阿扎胞苷及其制備方法，處方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，攪拌至完全溶解，過濾、分裝后冷凍干燥，凍干過程溫度難以控制，溫度的控制導致雜質的增加，給臨床用藥帶來一定的安全因素。