[發明專利]一種還原敏感的兩親性多糖衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201810058079.1
• 申請日: 2018-01-22
• 公開（公告）號: CN108191995A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 宋煜;余宇燕;陳丹;林珠燦;于英杰;魏淑明
• 申請（專利權）人: 福建中醫藥大學
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K9/107;A61K31/337;A61K31/704;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 福州市鼓樓區京華專利事務所(普通合伙) 35212
• 代理人: 王美花

1.一種還原敏感的兩親性多糖衍生物，其特征在于：其結構如下列化學式所示：

該結構中包含的二硫鍵可在腫瘤細胞內還原性環境下特異性降解，其中：GLY為多糖，所述多糖為未分級肝素或低分子量肝素；n為1～16的整數，m為1～16的整數，n+m總和為2～18，D為維生素E琥珀酸酯，R為多糖分子上疏水基團取代的個數，取代的個數為2～600的整數。

2.一種如權利要求書1所述的還原敏感的兩親性多糖衍生物的制備方法，其特征在于：包括下列步驟：

(1)將多糖溶于反應溶劑中，采用含有二硫鍵且兩端同為氨基的連接臂，在活化劑作用下進行縮合反應，得到含有二硫鍵的多糖中間體；

(2)將維生素E琥珀酸酯溶于反應溶劑中，在活化劑作用下，與步驟(1)得到的多糖中間體發生縮合反應，即得具有還原敏感的兩親性多糖-維生素E琥珀酸酯衍生物。

3.根據權利要求2所述的還原敏感的兩親性多糖衍生物的制備方法，其特征在于：所述連接臂為胱胺。

4.根據權利要求2所述的還原敏感的兩親性多糖衍生物的制備方法，其特征在于：所述反應溶劑為水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二甲基亞砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或任意兩種的混合溶劑。

5.根據權利要求2所述的還原敏感的兩親性多糖衍生物的制備方法，其特征在于：所述活化劑為EDC和NHS，或EDC和HOBt，或EDC和DMAP。

6.如權利要求1所述的還原敏感的兩親性多糖衍生物或由權利要求2-5任意一項所述方法制備的還原敏感的兩親性多糖衍生物在制備藥物載體或制備抗腫瘤藥物中的用途。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為抗腫瘤藥物組合物，由藥學活性或藥理活性分子與兩親性多糖衍生物制成載藥納米膠束；所述的藥學活性或藥理活性分子包括紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、喜樹堿、羥基喜樹堿、維A酸類、9-順式維甲酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、齊墩果酸、熊果酸、藤黃酸類、甘草酸類、長春堿、長春新堿、米托蒽醌。

8.根據權利要求7所述的用途，其特征在于：所述制成載藥納米膠束，包括以下步驟：兩親性多糖衍生物與水按重量比為3～50∶1000的比例探頭超聲溶解，與經溶劑溶解的藥學活性或藥理活性分子混合，經超聲或高壓均質處理后用透析法或超濾法或柱分離法除去有機溶劑和游離藥物，凍干制得粒徑為10～1000nm的納米載藥膠束。

9.根據權利要求8所述的用途，其特征在于：所述溶劑為水、甲酰胺、無水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。