[發(fā)明專(zhuān)利]一種格列齊特中間體六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810058008.1
• 申請(qǐng)日: 2018-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108084080A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣愛(ài)萍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 安徽金鼎醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D209/52
• 分類(lèi)號(hào): C07D209/52
• 代理公司: 安徽合肥華信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34112
• 代理人: 方琦

1.一種格列齊特中間體六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齊特中間體六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽按照如下步驟獲得：

具體包括如下反應(yīng)步驟：

A.1，3-氧雜-六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制備

在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，按照1:5-10的質(zhì)量比加入1,2-環(huán)戊二甲酸酐和溶劑DMF，攪拌均勻后分批加入N-Boc-肼，加入過(guò)程中保持溫度不超過(guò)35℃，然后升溫至78-83℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過(guò)濾除去不溶物，減壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌35-35分鐘，過(guò)濾收集析出的固體，為1，3-氧雜-六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；

所述N-Boc-肼與1,2-環(huán)戊二甲酸酐的質(zhì)量比為1:0.94-1.14；

B.六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制備

在反應(yīng)器中按照1:2-6的質(zhì)量比加入1，3-氧雜-六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯，攪拌均勻后緩慢滴加紅鋁的甲苯溶液，滴加時(shí)間控制在3小時(shí)，滴加過(guò)程中控制混合物溫度不超過(guò)30℃，必要時(shí)用冰水浴冷卻，滴加完畢后再升溫至56-65℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10-20小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去大部分溶劑，殘余物加入正己烷打漿，過(guò)濾收集析出的固體，固體用正己烷洗滌后干燥得到六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于97％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；

所述紅鋁的甲苯溶液與1，3-氧雜-六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的質(zhì)量比為1:1-2；

C.六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽(Ⅰ)的制備

在反應(yīng)器中按照1:4-8:3-6的質(zhì)量比加入六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六環(huán)和4N的稀鹽酸，然后室溫下攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)完畢后過(guò)濾除去不溶物，再將水相減壓濃縮除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到丙酮中，攪拌25-35分鐘，冷卻至0℃靜置5-7小時(shí)，趁冷過(guò)濾收集析出的固體，為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽(Ⅰ)粗品，經(jīng)過(guò)甲醇-水混合液重結(jié)晶可得到六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺鹽酸鹽(Ⅰ)精品。