[發(fā)明專利]一種活性生物堿Misszrtlide的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810057929.6 | 申請日： | 2018-01-22 |
| 公開（公告）號： | CN108164451B | 公開（公告）日： | 2019-09-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 周榮;徐石海;馮鵬舉;廖小建;趙冰心 | 申請（專利權(quán)）人： | 暨南大學(xué) |
| 主分類號： | C07D209/24 | 分類號： | C07D209/24 |
| 代理公司： | 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245 | 代理人： | 桂婷;陳燕嫻 |
| 地址： | 510632 廣東*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 類似物 生物堿 酰基 叔丁基二甲基氯硅烷 乙基碳二亞胺鹽酸鹽 色氨酸甲酯鹽酸鹽 合成 二甲氨基丙基 羥基苯并三唑 氟化氫吡啶 苯基乳酸 二甲基硅 反應(yīng)條件 合成工藝 堿性條件 手性原料 原料成本 丙烯基 產(chǎn)業(yè)化 二甲基 高產(chǎn)率 色氨酸 叔丁基 甲苯 底物 脫除 吲哚 咪唑 羥基 酰胺 | ||
本發(fā)明屬于生物堿領(lǐng)域，公開了一種活性生物堿Misszrtlide的合成方法。該方法采用以手性原料L?色氨酸甲酯鹽酸鹽和L?苯基乳酸作為底物，在1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1?羥基苯并三唑的條件進(jìn)行不消旋的酰胺連接。隨后采用在咪唑條件下與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)使得羥基得以保護(hù)，避免下一步在堿性條件下與R1Br(R1是3,3?二甲基丙烯基)反應(yīng)過程中與色氨酸吲哚上的N?H發(fā)生競爭。最后用氟化氫吡啶溶液溫和高效地脫除叔丁基二甲基硅基的保護(hù)最終通過4步反應(yīng)以高產(chǎn)率、易處理得到Misszrtlide。本發(fā)明的合成工藝簡單，原料成本低，反應(yīng)條件溫和，純度高，易于產(chǎn)業(yè)化，具有廣闊的市場前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于生物堿領(lǐng)域，特別涉及一種活性吲哚類生物堿Misszrtlide的合成方法。
背景技術(shù)
海洋是一個巨大的天然藥物寶庫，特別是當(dāng)中的生物堿，它們是一類堿性含有酰胺基和其他復(fù)雜碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的、由不同的氨基酸或其直接衍生物合成而來的次級代謝物。它在生物體內(nèi)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤、抗病毒、抗菌以及酶抑制等活性。日本的Umezawa從一株海洋細(xì)菌中分離得到一種對腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)抑制作用胞外多糖——Marinactin，目前在日本已作為治療腫瘤的佐劑上市。我國的學(xué)者也從細(xì)菌Pseudomonas sp.的代謝產(chǎn)物中分離得到靈菌紅素——Prodigiosin，先作為天然色及抗菌素進(jìn)行開發(fā)。(韋成禮，李玲.國內(nèi)外從海洋微生物開發(fā)新型藥物的研究概況[J].有機(jī)化學(xué)，2013，33(6)：1195-1234)。因?yàn)樵谧匀唤绶蛛x獲得的生物堿的量非常少且采集難度高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際臨床研究和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用需求，所以尋找一條經(jīng)濟(jì)高效、人工、對環(huán)境無害化的路徑來解決海洋生物堿藥物的藥源問題已成為當(dāng)今緊迫的課題之一。
Misszrtlide是從我國湛江市徐聞縣采集的海綿的共附生曲霉屬真菌Aspergillus sp.SCSIOXWS03F03次級代謝產(chǎn)物中分離得到的一種新生物堿，它對人的前列腺癌細(xì)胞株系LNCaP(IC50＝4.9μM)和急髓白血病M3細(xì)胞株HL-60(IC50＝3.1μM)都表現(xiàn)出非常好的活性，，正因?yàn)槠鋵τ趶V泛的癌細(xì)胞都有抑制作用，該化合物可能成為新型的海洋藥物。但由于從自然界分離提取的量非常少，所以用合成的方法代替提取分離它的前景非常可觀和可行。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種活性吲哚類生物堿Misszrtlide的合成方法。
本發(fā)明的目的通過下述方案實(shí)現(xiàn)：
Misszrtlide是一個新天然分離出來的吲哚類生物堿，Nα-((R)-2-羥基-苯丙酰)-1-(3,3-二甲基丙烯基)-L-色氨酸甲酯【methyl Nα-((R)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)-1-(3-methylbut-2-en-1-yl)-L-tryptophanate】，分子式為C26H30N2O4，白色固體。
活性生物堿Misszrtlide及其類似物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
一種活性生物堿Misszrtlide的合成方法，主要包括以下步驟：
(1)酰胺的偶聯(lián)：以手性原料L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(H-Trp-OMe·HCl)和L-苯基乳酸(L-(-)-3-Phenyllactic acid)作為底物，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)/1-羥基苯并三唑(HOBt)的條件進(jìn)行不消旋的酰胺連接，得到Nα-((R)-2-羥基-苯丙酰)-L-色氨酸甲酯(Misszrtlide的類似物之一)；
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