[發明專利]一種2-乙酸酯咪唑類化合物及其在防治骨質疏松藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810056718.0
• 申請日: 2018-01-21
• 公開（公告）號: CN107892687B
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 呂迎春
• 申請（專利權）人: 廣東萊恩醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P19/10
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 陳娟

本發明公開了一種2?乙酸酯咪唑類化合物，其結構式為，通過藥理實驗發現，本發明所述的2?乙酸酯咪唑類化合物與對照組相比，破骨細胞數量均有不同程度的減少，說明對破骨細胞的增值具有抑制作用。對維甲酸造模的大鼠研究發現，本發明所述的化合物能夠增加骨折斷力的大小，并且升高骨鈣和骨磷的含量，說明本發明化合物能夠對骨質疏松具有預防和/或治療作用，可以作為骨質疏松癥新結構藥物進行更加深入的研究和開發。

技術領域

本發明屬于藥物設計及合成領域，涉及一種2-乙酸酯咪唑類化合物及其在防治骨質疏松藥物中的應用。

技術背景

骨質疏松癥是一個世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質疏松，其發病率已躍居常見病、多發病的第七位。骨質疏松是老年人最常見的疾病。在美國和西方國家中，在年齡超過55歲絕經后的女性中，有一半的人患程度不同的骨質疏松癥，而在65歲以上的老年人中患骨質疏松者高達95%以上。隨著科學的發展和人類的進步，人均壽命不斷延長，老年人口迅速增加，骨質疏松的發病率也隨著出現迅速的增加。預計至2050年全世界65歲以上的老年人將由目前3.23億增加到15.55億，屆時骨質疏松導致髖骨骨折發生人數也將由目前的166萬增加到626萬，其中亞洲、拉丁美洲、中東和非洲國家的患者將占70%以上。骨質疏松造成了巨大的社會和經濟負擔，構成了一個嚴重的全球性問題，已經引起世界各國的極大關注。老齡化社會的到來使骨質疏松的發生率日趨增高，嚴重威脅人們的生活質量。

我國北京、上海和成都3市的骨質疏松流行病學調查結果顯示，60-69歲年齡段骨質疏松的發生率女性與男性分別為60%和30%左右。我國人口基數大，骨質疏松患者已達6000萬～8000萬例，這給家庭和社會帶來嚴重的負擔。另據統計2000年全國65歲以上的人有1.3億，占全國人口的10.7%，已成為典型的老年型國家。而患有骨質疏松癥的患者在這些人群中約占90%，而髖骨骨折的病人在1年內將有12%～40%死于各種合并癥。在存活者中也有50%的人行動不便。這不但給病人造成了嚴重的身心摧殘，同時也給家庭和社會增加了巨大的人力及財力負擔。因此，防治骨質疏松是抗衰老，延長壽命，保證人民的生活質量的一個十分迫切的研究課題。

破骨細胞是一種起源于造血干細胞的終末分化多核巨噬細胞，是骨代謝中唯一參與骨吸收的細胞，它在骨組織這個微環境中由骨髓來源的部分外周血(脾)單核細胞和單核巨噬破骨前體細胞融合而成。骨重塑中的關鍵環節為破骨細胞的骨吸收，其在穩定正常的骨動態平衡過程中是非常重要的。抗骨吸收藥物中一些藥物如雙膦酸鹽類、降鈣素即圍繞破骨細胞展開，通過抑制破骨細胞的活性來降低骨吸收來預防或治療骨質疏松。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種2-乙酸酯咪唑類化合物，其結構式如下：

。

本發明的另一目的在于提供一種所述化合物在抑制破骨細胞增值藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種所述化合物在制備預防和/或治療骨質疏松藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種所述化合物的合成路線為：

。

進一步的，其具體合成步驟為：

1)3-苯基-1-丙醇(化合物1)與對甲苯磺酰氯低溫下發生磺酰化反應生成甲磺酸3-苯基丙酯(化合物2)；

2)化合物2再與1-(3-羥基呋喃-2-基)乙-1-酮在無機堿存在下加熱反應生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮(化合物3)；

3)化合物3與吡咯烷酮氫溴酸鹽發生羰基α-碳的溴代反應生成2-溴-1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)乙-1-酮(化合物4)；

4)化合物4發生胺的取代反應生成1-(3-(3-苯基丙氧基)呋喃-2-基)-2-(吡啶-2-基氨基)乙烷-1-酮(化合物5)；