[發明專利]含OTU功能域的泛素醛結合蛋白1在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810054102.X
• 申請日: 2018-01-19
• 公開（公告）號: CN108210884B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 李紅良;李楓
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K48/00;A61P1/16;A61P5/50;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發明公開了含OTU功能域的泛素醛結合蛋白1在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用。本發明以正常人肝細胞L02細胞系為研究對象，利用慢病毒構建OTUB1敲除及過表達載體系統，得到OTUB1基因敲除或過表達的L02細胞。通過棕櫚酸（PA）、油酸（OA）聯合誘導的脂肪肝細胞模型來研究OTUB1基因在脂肪變性中的功能。結果顯示，在相同的PA+OA刺激下，與OTUB1基因正常表達的L02細胞相比，OTUB1基因敲除的L02細胞內紅色脂肪滴大而多；相反的，OTUB1基因過表達的L02細胞內紅色脂肪滴小而少。結果表明OTUB1基因能顯著抑制肝臟脂質沉積，抑制脂肪肝的發生。

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種去泛素化酶，即含OTU功能域的泛素醛結合蛋白1(OTU Domain-Containing Ubiquitin Aldehyde-Binding Protein 1，OTUB1)在脂肪肝中的功能和應用，以及OTUB1作為靶基因在制備預防、緩解和/或治療脂肪肝的藥物中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細胞脂肪變性和脂質貯積為特征的臨床病理綜合征[1][2]。隨著人類社會經濟發展和醫療水平的提高，多種慢性肝病發病率保持穩定甚至下降，而NAFLD的發病率卻呈現快速上升的趨勢。最新流行病學調查顯示，NAFLD是世界范圍內慢性肝病的首要病種，在普通人群中發病率為25％-30％，其中10％-20％病人發展為非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，即以肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化為主要特征的肝臟疾病[3][4]。據統計，NAFLD的單純脂肪變性與嚴重肝臟疾病的發病率和病死率并無顯著相關，但進展到NASH則顯著增高肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌等疾病的發病風險[5][6]。在NASH病人中15％-50％出現肝纖維化，7％-25％則出現肝硬化及更為嚴重的肝細胞癌[7]。然而，針對該疾病目前尚無確證的臨床用藥和治療手段^[3][8]。由于發病率高、并發癥多、死亡率高等特點，NASH及其導致的肝臟和代謝性疾病給家庭和社會帶來巨大的經濟負擔，并成為威脅我國居民健康和社會發展的重大公共衛生問題。因此，尋求積極有效的NASH預防措施和治療手段迫在眉睫。

OTUB1是半胱氨酸蛋白酶OTU超家族中的一員。其編碼的蛋白可以從多聚泛素鏈上切除泛素基團，是一個高度特異性的泛素肽酶。OTUB1在不同的信號通路中都發揮了重要的生物學功能。首先，OTUB1參與炎癥反應，可以和泛素化E3連接酶TRAF3相互作用而抑制免疫系統中IRF3基因的表達[8]。其次，OTUB1在腫瘤的發生發展過程中也起到了十分重要的作用。它可以通過和RAS蛋白相互作用而穩定RAS蛋白并且激活RAS信號通路，從而促進了腫瘤細胞生長[9]。而另一方面，OTUB1能夠穩定p53的蛋白水平并且激活DNA損傷信號通路[10]。但是關于本發明OTUB1在NAFLD中的功能及其應用目前尚未見報道。

參考文獻

[1].Musso G,Cassader M,Gambino R.Non-alcoholic steatohepatitis:emerging molecular targets and therapeutic strategies.Nat Rev Drug Discov2016；15:249-274.

[2].朱鵬,徐宗,王宇明.世界胃腸病學會全球指南:非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎.臨床肝膽病雜志2014；30:842-845.

[3].Review T,LaBrecque DR,Abbas Z,Anania F,Ferenci P,Khan AG,etal.World Gastroenterology Organisation global guidelines:Nonalcoholic fattyliver disease and nonalcoholic steatohepatitis.J Clin Gastroenterol 2014；48:467-473.