[發(fā)明專利]含OTU功能域去泛素化酶7B在制備治療脂肪肝及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810054058.2
• 申請日: 2018-01-19
• 公開（公告）號: CN107998382B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李紅良
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K48/00;A61P1/16;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P5/50;A61P35/00;G01N33/573
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發(fā)明公開了含OTU功能域去泛素化酶7B在制備治療脂肪肝及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以正常人肝細(xì)胞L02細(xì)胞系、OTUD7B過表達(dá)L02細(xì)胞系、小鼠原代肝細(xì)胞、OTUD7B過表達(dá)小鼠原代肝細(xì)胞為實驗對象，通過棕櫚酸、油酸聯(lián)合誘導(dǎo)的脂肪肝細(xì)胞模型，油紅O染色結(jié)果顯示，在相同的棕櫚酸、油酸聯(lián)合刺激下，與L02細(xì)胞相比，OTUD7B過表達(dá)L02細(xì)胞中紅色脂肪滴的面積顯著減小。同樣的油紅O染色結(jié)果趨勢也在OTUD7B過表達(dá)的小鼠原代肝細(xì)胞中觀察到，表明OTUD7B過表達(dá)對棕櫚酸、油酸聯(lián)合誘導(dǎo)的脂質(zhì)堆積具有明顯的抑制作用。因此，OTUD7B具有抑制肝臟脂質(zhì)蓄積，保護(hù)肝臟的功能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種去泛素化酶OTUD7B在脂肪肝中的功能和應(yīng)用，以及OTUD7B作為靶基因在制備預(yù)防、緩解和/或治療脂肪肝的藥物中應(yīng)用。

背景技術(shù)

非酒精性脂肪性肝病常常導(dǎo)致肝臟的功能紊亂，并且與糖尿病及胰島素抵抗等代謝性疾病有著重要的聯(lián)系。在部分非酒精性脂肪肝病的患者中，將逐漸發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎，肝硬化及最后發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌或者肝衰竭。在因肝病死亡的患者中，患有非酒精性脂肪性肝病的患者的死亡率較之未患該病的患者增加了近10倍。同樣在因心腦血管疾病死亡的患者中，同時患有非酒精性脂肪性肝病的患者的死亡率較之未患該病的患者增加了近2倍。不僅如此，非酒精性脂肪性肝病與2型糖尿病，肥胖，胰島素抵抗以及高脂血癥等代謝性疾病有著密切的聯(lián)系[1]。

肝臟在脂質(zhì)代謝中有著重要的作用，外周脂肪組織動員產(chǎn)生的游離脂肪酸主要是轉(zhuǎn)運至肝臟進(jìn)行代謝，通過肝細(xì)胞線粒體中的氧化磷酸化和β氧化給機(jī)體提供能量。脂質(zhì)代謝出現(xiàn)任何異常，例如脂質(zhì)攝入過多，線粒體功能障礙，肝細(xì)胞合成游離脂肪酸和甘油三酯增多等都將導(dǎo)致肝細(xì)胞的脂肪變性，并最終發(fā)展為非酒精性脂肪性肝病。在肝臟中，抑制肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，或者減緩肝細(xì)胞脂肪變性的進(jìn)程，對非酒精性脂肪性肝病的預(yù)防和治療有著重要的作用。

含OTU功能域去泛素化酶7B(OTU Deubiquitinase 7B,OTUD7B)是一種去泛素化酶，含有OTU結(jié)構(gòu)域，是OTU去泛素化酶家族中的一種，主要并且是唯一作用于Lys11位點的OTU去泛素化酶家族成員[2]。OTUD7B對體內(nèi)多種代謝及炎癥反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用。OTUD7B通過去泛素化作用對包括TNF和白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，從而對炎癥反應(yīng)和NF-κB通路起調(diào)控作用[3-5]。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)是NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一員，具有E3泛素連接酶活性，與OTUD7B在體內(nèi)對mTORC1和mTORC2的穩(wěn)態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，并能夠影響體內(nèi)的AKT信號通路的活性，最終影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。與此同時，OTUD7通過去泛素化維持HIF1α和HIF2α的穩(wěn)定，防止其降解[7-8]，HIF1α是重要的低氧感受器，調(diào)節(jié)細(xì)胞在低氧條件下的代謝的應(yīng)激反應(yīng)[9]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hardy T,Oakley F,Anstee QM,Day CP.Nonalcoholic Fatty LiverDisease:Pathogenesis and Disease Spectrum.Annu Rev Pathol 2016；11:451-496.

[2]Mevissen TET,Kμlathu Y,Mμlder MPC,et al..Molecμlar basis of Lys11-polyubiquitin specificity in the deubiquitinase Cezanne.NATURE 2016；538(7625):402.

[3]Enesa K,Zakkar M,Chaudhury H,et al..NF-κB Suppression by theDeubiquitinating Enzyme Cezanne.J BIOL CHEM 2008；283(11):7036-7045.