[發明專利]一種鐵螯合劑類化合物及其在制備抗菌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810052205.2
• 申請日: 2018-01-19
• 公開（公告）號: CN108250192B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 張立新;宋福行;代煥琴;謝峰;代盛旺;趙宇
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K33/06;A61P31/04;C12P17/16;C12R1/01
• 代理公司: 北京律和信知識產權代理事務所(普通合伙) 11446
• 代理人: 武玉琴;劉國偉

本發明公開了一種鐵螯合劑類化合物，如式(Ⅰ)所示的化合物及其在制備抗銅綠假單胞菌藥物中的應用，本發明提供的化合物自身并不具有直接殺死或抑制銅綠假單胞菌的活性，但在銅綠假單孢菌感染秀麗隱桿線蟲時，能夠幫助秀麗隱桿線蟲清除其腸道內菌株以達到拯救秀麗隱桿線蟲的目的。

技術領域

本發明涉及化合物制備、應用技術領域。

背景技術

微生物是藥物產生的重要來源，自從青霉素被發現以來，人類從微生物的次生代謝產物中獲得了許多重要的天然產物，如紅霉素、鏈霉素、利福霉素等等，為人類的健康事業做出了很大的貢獻。

近年來由于廣譜抗生素的廣泛使用導致的病原菌耐藥性問題越來越嚴重，細菌多重耐藥性問題也日益普遍，傳統的抗菌藥物研發策略所獲得的抗生素一般直接殺死病原菌，然而殺菌活性往往引發隨之而來的耐藥性。另一方面，新上市的抗生素日益減少，己遠遠不能滿足人類對抗病原菌耐藥性威脅的需求。因而，尋找針對病原菌與宿主之間相互作用且不殺細菌的新型作用方式的藥物具有重要意義。

本發明針對銅綠假單胞菌和宿主相互作用，結合針對化合物合成通路的改造，最終獲得不具殺菌活性卻能夠提高被感染宿主存活率的鐵螯合劑類化合物。本發明獲得的化合物具有重要的理論意義和實際應用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種化合物及其在制備藥物中的應用。

本發明提供的化合物(4F-2)如式(Ⅰ)所示；

化合物4F-2的結構式如式(Ⅰ)所示，其由鐵螯合劑類化合物amychelin A(式(ⅠⅠ))衍生而來。

本發明還保護所述化合物在制備抗菌藥物中的應用。所述抗菌藥物為抗銅綠假單胞菌。

本發明還保護一種抗菌藥物，其活性成份為所述化合物。所述抗菌藥物為抗銅綠假單胞菌。所述藥物還可包括藥學上允許的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、增效劑、添加劑和溶劑等。制備所述抗菌藥物時，可將有效劑量的所述化合物與藥學上允許的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、增效劑、添加劑和溶劑等混合，制成各種藥用制劑。所述藥物的形態可為片劑、膠囊、軟膠囊、散劑、顆粒劑、細粒劑、液劑、丸劑、乳劑或懸濁劑等口服制劑，亦可為針劑(如粉劑、水劑、油劑)栓劑、軟膏、硬膏、貼劑、噴霧劑、酊劑或滴眼劑等非口服制劑。這些制劑都可采用本領域技術人員熟知常用的制備方法而獲得。其給藥途徑可為口服、經皮，靜脈或肌肉注射。

本發明提供的化合物自身并不具有直接殺死或抑制銅綠假單胞菌的活性，但在銅綠假單孢菌感染秀麗隱桿線蟲時，能夠幫助秀麗隱桿線蟲清除其腸道內菌株以達到拯救秀麗隱桿線蟲的目的。

附圖說明

圖1為化合物4F-2的紫外光譜圖。

圖2為化合物4F-2的質譜圖。

圖3為化合物4F-2溶于DMSO-d6中的¹H-NMR譜圖。

圖4為化合物4F-2溶于DMSO-d6中的¹³C-NMR譜圖。

圖5為化合物4F-2溶于DMSO-d6中的F-NMR譜圖。

圖6為化合物在銅綠假單胞菌感染線蟲固體模型活性。

其中，在固體模型上，4F-2拯救線蟲的活性較amychelin A以及amychelin A與Al³⁺的螯合物顯著提高，達到與環丙沙星相近的活性；且與Fe³⁺螯合后仍有較好的活性。