[發明專利]克唑替尼衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810046557.7
• 申請日: 2018-01-17
• 公開（公告）號: CN108191833A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 沈超;鄭凱;金建忠
• 申請（專利權）人: 浙江樹人學院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開一種新型的克唑替尼衍生物及其制備方法和應用。本發明的衍生物結構如(I)所示，其中所述R₁為如下所示基團的一種：H、?CH₃；R₂為如下所示基團的一種：O、S、NH；R₃為如下所示基團的一種：氫、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。其制備步驟包括：在一定溶劑中，加入克唑替尼或其同系物(II)、苯基異氰酸酯或其類似物(III)，于20℃～80℃溫度下攪拌至反應完全，反應結束后經過濾洗滌得到產品。而且，本發明的克唑替尼衍生物在抗腫瘤細胞方面存在抑制功能，具有一定的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種新型抗腫瘤藥物克唑替尼衍生物及其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

克唑替尼(crizotinib)化學名為3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由輝瑞公司研發的Alk和c-Met雙重抑制劑，2011年8月26日獲得美國FDA批準在美國上市，商品名為Xalkori，隨后在韓國、日本和歐盟上市，2013年獲CFDA批準在中國上市，中文商品名為賽瑞克。克唑替尼的化學結構如式(II-a)所示：

該藥臨床主要用于間變性淋巴瘤(ALK)陽性的局部晚期或轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。克里唑替尼是第一個對間變性淋巴瘤激酶進行靶向治療的藥物，對晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的客觀緩解率達到50％至61％。

克唑替尼單次250mg口服給藥后，絕對生物利用度是43％，但相對于伊馬替尼、舒尼替尼等仍有一定差距。克唑替尼化合物中吡啶環上的氨基是活性位點，因此本發明通過對活性位點吡啶環上的氨基進行修飾獲得克唑替尼前藥，能夠提高克唑替尼的生物利用度。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的具有抗癌活性特征的克唑替尼衍生物及其制備方法，為合成新型抗腫瘤藥物提供新的化合物，也為抗腫瘤藥物的合成開辟新的途徑。

本發明提供了一種結構式如(I)所示的克唑替尼衍生物：

其中，R₁為如下所示基團的一種：H、-CH₃；R₂為如下所示基團的一種：O、S、NH；R₃為如下所示基團的一種：氫、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。

本發明還提供了一種結構式如(I)所示的克唑替尼衍生物的制備方法，在一定溶劑中，加入結構式如(II)所示的克唑替尼或其同系物、結構式如(III)所示的苯基異氰酸酯或其類似物，于20℃～80℃下攪拌至反應完全，反應結束后過濾洗滌得到產品。

其中，R₁為如下所示基團的一種：H、-CH₃；R₂為如下所示基團的一種：O、S、NH；R₃為如下所示基團的一種：氫、甲基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基。

所述溶劑為下列之一：乙腈、甲醇、二氯甲烷；所述含克唑替尼或其同系物(II)、苯基異氰酸酯或其類似物(III)的物質的量比為1.0∶1.05～1.20。

其制備路線如下：

結構式如(I)所示的克唑替尼的衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

將制備的克唑替尼衍生物應用于A549細胞(肺腫瘤細胞)，進行抗癌活性測試，用MTT法測定上述腫瘤細胞的增殖情況，實驗結果表明其對A549細胞(肺腫瘤細胞)有一定的抑制作用。

本發明所述的克唑替尼的衍生物可應用于制備抗腫瘤藥物中。