[發(fā)明專利]一種籠狀呫噸酮類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810046228.2
• 申請(qǐng)日: 2018-01-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108358947B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐宏喜;付文衛(wèi);吳蓉;張寶軍;楊金玲;宋志軍;譚紅勝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/10
• 分類號(hào): C07D493/10;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 上海海頌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳;馬云

本發(fā)明公開(kāi)了一種籠狀呫噸酮類化合物及其制備方法和用途，所述籠狀呫噸酮類化合物是具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物和/或其可藥用衍生物：實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的籠狀呫噸酮類化合物能明顯抑制人前列腺癌細(xì)胞PC?3、人宮頸癌細(xì)胞HeLa、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT?29的增殖，具有抑制腫瘤細(xì)胞的增殖作用，可望作為活性成分用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物，具有藥用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種籠狀呫噸酮類(Caged Xanthone)化合物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是世界上主要的致死性疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類健康和生命。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國(guó)家癌癥中心赫捷院士，全國(guó)腫瘤登記中心主任陳萬(wàn)青教授等在CA:ACancer Journal for Clinicians雜志上發(fā)表的2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2015年中國(guó)約有429.2萬(wàn)例新腫瘤病例和281.4萬(wàn)例死亡病例。隨著人口的老齡化問(wèn)題的加劇，我國(guó)癌癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，對(duì)我國(guó)衛(wèi)生資源及國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)，癌癥控制已成為現(xiàn)今我國(guó)衛(wèi)生戰(zhàn)略的重點(diǎn)。國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目將其列為臨床亟需藥物研發(fā)的10類(種)重大疾病之一。

腫瘤的治療方法包括外科手術(shù)和放化療。當(dāng)前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物的突出問(wèn)題是有效率低、選擇性差(毒性大)和對(duì)耐藥性腫瘤的不敏感。另外，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也是腫瘤治療的難點(diǎn)。因此，研究選擇性好，療效高，靶點(diǎn)明確，對(duì)非靶器官無(wú)副作用的抗腫瘤藥物是藥學(xué)工作者的重大研究課題。

天然產(chǎn)物對(duì)于新藥的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)、合成具有非常重要意義，也是生物活性物質(zhì)和創(chuàng)新藥物的重要來(lái)源。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：自從1940年以來(lái)，在全球上市銷售的抗癌化療藥物中，42％是直接源自天然產(chǎn)物，如：紫杉醇(Taxol)、西他賽(Docetaxel)、長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)、羥喜樹(shù)堿(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然產(chǎn)物的衍生物或其類似物。天然產(chǎn)物作為藥物來(lái)源開(kāi)發(fā)的優(yōu)越性在于：生源合成的天然產(chǎn)物小分子SMNPs具有更好的與酶和受體相結(jié)合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或適合成為治療藥物的先導(dǎo)化合物。我國(guó)的中醫(yī)藥學(xué)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，博大精深，是中國(guó)傳統(tǒng)文化的代表與傳統(tǒng)文化的瑰寶。因此，從傳統(tǒng)中藥和藥用植物中尋找具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物，研究其作用機(jī)制，從而研制抗腫瘤治療藥物是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

大苞藤黃(Garcinia bracteata)為藤黃科藤黃屬植物，目前主要分布于我國(guó)云南南部至東南部和廣西南部，目前國(guó)內(nèi)對(duì)大苞藤黃的化學(xué)成分及藥理作用的研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道不多。籠狀呫噸酮類(Caged Xanthone)化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性(具體見(jiàn)專利CN200910256560.2、CN201410310788.6、CN201510907922.5等)，因此，從大苞藤黃篩選具有抗腫瘤活性的籠狀呫噸酮類化合物對(duì)惡性腫瘤的治療非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種籠狀呫噸酮類化合物及其制備方法和其在抗腫瘤方面的用途，為預(yù)防和/或治療惡性腫瘤提供一種新的藥物。

本發(fā)明所述的籠狀呫噸酮類化合物是指具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物和/或其可藥用衍生物：

作為優(yōu)選方案，所述的可藥用衍生物為式Ⅰ所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前體化合物、水合物或溶劑化物，進(jìn)一步優(yōu)選式Ⅰ所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、前體化合物或水合物。

所述的式Ⅰ所示化合物可通過(guò)化學(xué)合成或從植物中提取得到；作為優(yōu)選方案，所述的式Ⅰ所示化合物是從大苞藤黃中提取分離得到。

一種制備式Ⅰ所示的籠狀呫噸酮類化合物的方法，包括如下步驟：

a)將大苞藤黃葉用95wt％乙醇滲漉提取至滲漉液基本無(wú)色，減壓濃縮滲漉液，得提取物；