[發明專利]一種伊曲茶堿的環保制備方法

有效

• 申請號: 201810038819.5
• 申請日: 2018-01-16
• 公開（公告）號: CN110041330B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 戚聿新;鞠立柱;張明峰;呂強三
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/06
• 分類號: C07D473/06
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種伊曲茶堿的制備方法，包括步驟：

(1)以式Ⅱ化合物為初始原料制備式Ⅴ化合物；

其中，式Ⅱ化合物中R為烷基；

所述以式Ⅱ化合物為初始原料制備式Ⅴ化合物的方法分別是途徑1或途徑2；其中，

途徑1包括步驟：

①于溶劑a中，在堿b的催化下，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物經酰胺化反應，制備式Ⅳ化合物；所述溶劑a為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷或石油醚中的一種或兩種以上的組合；所述堿b為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的組合；

其中，式Ⅳ化合物中R的含義與式Ⅱ化合物中R的含義相同；

②于溶劑c中，式Ⅳ化合物和1,3-二乙基脲經環化生成式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物不經分離，直接進行下一步伊曲茶堿(Ⅰ)的制備；所述溶劑c為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一種或兩種以上的組合；

途徑2包括步驟如下：

①于溶劑d中，式Ⅱ化合物和1,3-二乙基脲經縮合、堿g催化下環化生成式Ⅵ化合物；所述溶劑d為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、正丁醇或正戊醇中的一種或兩種以上的組合；所述堿g為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉中的一種；

②于溶劑e中，在堿f的催化下，式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物經酰胺化反應，制備式Ⅴ化合物；所述溶劑e為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷、1,4-二氧六環或石油醚中的一種或兩種以上的組合；所述堿f為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三正丁胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的組合；

(2)式Ⅴ化合物于堿催化下經環化制備伊曲茶堿(Ⅰ)；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉中的一種。

2.根據權利要求1所述的伊曲茶堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)之途徑1的步驟①中，包括以下條件中的任一項或多項：

A、所述溶劑a和式Ⅱ化合物的質量比為2-20:1；

B、所述堿b和式Ⅱ化合物的摩爾比為1.0-2.0:1；

C、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩爾比為0.9-1.2:1；

D、所述酰胺化反應溫度為10～100℃。

3.根據權利要求1所述的伊曲茶堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)之途徑1的步驟②中，包括以下條件中的任一項或多項：

A、所述溶劑c和式Ⅳ化合物的質量比為2-15:1；

B、所述N,N-二乙基脲和式Ⅳ化合物的摩爾比為1.0-1.5:1；

C、所述環化反應溫度為50～130℃。

4.根據權利要求1所述的伊曲茶堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)之途徑1中，步驟②所述式Ⅳ化合物與步驟(2)中所述堿的摩爾比為1:0.1-1.6。

5.根據權利要求1所述的伊曲茶堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)之途徑2的步驟①中，包括以下條件中的任一項或多項：

A、所述溶劑d和式Ⅱ化合物的質量比為2-16:1；

B、所述1,3-二乙基脲和式Ⅱ化合物的摩爾比為1.0-1.5:1；

C、所述縮合反應溫度和環化反應溫度均為50～130℃；

D、所述堿g與式Ⅱ化合物的質量比為0.1-0.3:1。

6.根據權利要求1所述的伊曲茶堿的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)之途徑2的步驟②中，包括以下條件中的任一項或多項：

A、所述溶劑e和式Ⅵ化合物的質量比為2-20:1；

B、所述堿f和式Ⅵ化合物的摩爾比為1.0-3.0:1；

C、所述式Ⅵ化合物和式Ⅲ化合物的摩爾比為0.9-1.5:1；

D、所述酰胺化反應溫度為10～100℃。