[發(fā)明專利]一種化合物及其在制備預(yù)防/治療自身免疫性疾病藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810035570.2
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN107880043A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田甜;陸超;王靈璽
• 申請（專利權(quán)）人: 田甜
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;A61P37/02;A61P1/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種化合物及其在制備治療自身免疫性疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)

自身免疫性疾病是機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的一類疾病。目前國內(nèi)外對IL-12家族的研究主要圍繞自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、銀屑病（psoriasis）等。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，可引起關(guān)節(jié)腫痛，繼而導(dǎo)致軟骨破壞，引起關(guān)節(jié)畸形，最終出現(xiàn)不同程度的殘疾。如不給予適當(dāng)治療，通常會導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形，并且影響到患者的生活質(zhì)量。

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的易于復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，特征性損害為紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑。青壯年發(fā)病最多，男性發(fā)病多于女性。病因和發(fā)病機(jī)理未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)病與遺傳因素、感染鏈球菌、免疫功能異常、代謝障礙及內(nèi)分泌變化等有關(guān)。銀屑病是復(fù)發(fā)性、難治性疾病，對患者造成極大的身體上和精神上的傷害。

IL-12是近年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞炎癥因子，主要由T、B淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種炎癥作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞IFN-γ的產(chǎn)生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且對TH前體細(xì)胞的TH 1分化必不可少，IL-12還可直接促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增生、分化，分泌自身抗體，誘導(dǎo)自身免疫性疾病發(fā)生。IL-12是由p35和p40兩個(gè)亞基組成的p70異二聚體。有研究表明：老年RA患者PBMC細(xì)胞上清液 IL-12水平高于正常對照組，活動期又明顯高于靜止期，這提示IL-12參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程，并且與RA活動度存在著一定關(guān)系，進(jìn)一步說明RA中PBMC存在異常活化，處于激活狀態(tài)，合成IL-12增高。從活動期RA IL-12水平高于靜止期IL-12水平更充分說明與PBMC本身異常有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種化合物，其結(jié)構(gòu)如式（Ⅰ）所示，

，

其中R選自或。

*表示成鍵位置。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物式（Ⅰ）的合成路線：

。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物式（Ⅰ）的合成路線的合成步驟如下：

1）在低溫下向氫化鈉的溶液中逐滴加入環(huán)己醇，攪拌30分鐘后，再通過注射器滴加2,4,6-三氯-3-甲基吡啶的THF溶液，升至室溫?cái)嚢?-5小時(shí)，再冷卻至0℃，加飽和氯化銨水溶液以終止反應(yīng)。經(jīng)升溫、稀釋、洗滌之后，分離、萃取，干燥，過濾、濃縮之后再經(jīng)硅膠柱色譜的純化，得到化合物2；

2）在三頸燒瓶中裝入乙醇、水和8-芐基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷，冷卻至約0℃，滴加化合物2的乙酸乙酯溶液，保持溫度低于10℃。反應(yīng)結(jié)束后，加冰水并攪拌，沉淀完全后濾出白色固體，經(jīng)過洗滌、真空干燥，得化合物3；

3）在氮?dú)獯祾呦拢瑢⒒衔?和一水合肼在二惡烷中的攪拌懸浮液煮沸，回流，經(jīng)過后續(xù)處理得到化合物4；

4）將化合物4、相應(yīng)的醛和催化量的乙酸在無水乙醇-乙酸乙酯混合物加熱直至形成澄清溶液，反應(yīng)完成后冷卻至30℃并過濾。經(jīng)過后續(xù)處理得到粗產(chǎn)品，后將其在無水乙醇溶液中加熱回流冷卻析晶得到純度大于99.5%的化合物式（Ⅰ）。

進(jìn)一步地，所述步驟1）中的低溫是指0-10℃，優(yōu)選0℃，反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。

進(jìn)一步地，所述步驟1）中洗滌液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液，還可以用水或者無水乙醇進(jìn)行洗滌，優(yōu)選飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液。

進(jìn)一步地，所述步驟3）中回流時(shí)間為4-8小時(shí)，優(yōu)選回流5.5個(gè)小時(shí)。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物式（Ⅰ）在制備降低IL-12藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物式（Ⅰ）在制備預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述自身免疫性疾病為多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或銀屑病等。