[發明專利]一種化合物及其在制備預防/治療自身免疫性疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810034205.X
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN108101888A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 田甜;陸超;王靈璽
• 申請（專利權）人: 田甜
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P25/28;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P1/00;A61P37/06
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本發明公開了一種化合物式（Ⅰ），其中R選自或。本發明化合物式（Ⅰ）能夠體外抑制IL?12的產生，對HaCat細胞增值具有抑制作用，并且在SD大鼠膠原誘導類風濕性關節炎模型中表現出了優秀的活性。說明本發明化合物式（Ⅰ）可以作為制備預防/治療自身免疫性疾病的候選藥物進行更加深入的研發。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種化合物及其在制備治療自身免疫性疾病藥物中的應用。

背景技術

自身免疫性疾病是機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的一類疾病。目前國內外對IL-12家族的研究主要圍繞自身免疫性疾病，如多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）、類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、銀屑病（psoriasis）等。

類風濕性關節炎是以關節滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，可引起關節腫痛，繼而導致軟骨破壞，引起關節畸形，最終出現不同程度的殘疾。如不給予適當治療，通常會導致關節破壞和畸形，并且影響到患者的生活質量。

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種常見的易于復發的慢性炎癥性皮膚病，特征性損害為紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑。青壯年發病最多，男性發病多于女性。病因和發病機理未完全明確，研究發現，本病的發病與遺傳因素、感染鏈球菌、免疫功能異常、代謝障礙及內分泌變化等有關。銀屑病是復發性、難治性疾病，對患者造成極大的身體上和精神上的傷害。

IL-12是近年發現的一種細胞炎癥因子，主要由T、B淋巴細胞和單核-巨噬細胞產生，具有多種炎癥作用，促進T淋巴細胞IFN-γ的產生，抑制IL-10、IL-11等的合成，并且對TH前體細胞的TH 1分化必不可少，IL-12還可直接促進B淋巴細胞增生、分化，分泌自身抗體，誘導自身免疫性疾病發生。IL-12是由p35和p40兩個亞基組成的p70異二聚體。有研究表明：老年RA患者PBMC細胞上清液 IL-12水平高于正常對照組，活動期又明顯高于靜止期，這提示IL-12參與類風濕性關節炎的發病過程，并且與RA活動度存在著一定關系，進一步說明RA中PBMC存在異常活化，處于激活狀態，合成IL-12增高。從活動期RA IL-12水平高于靜止期IL-12水平更充分說明與PBMC本身異常有關。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種化合物，其結構如式（Ⅰ）所示，

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