[發明專利]多奈哌齊與纈沙坦共無定型合物及制備方法和其組合物與用途

有效

• 申請號: 201810033336.6
• 申請日: 2018-01-15
• 公開（公告）號: CN110041244B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 杜冠華;呂揚;生立嵩;王守寶;楊世穎;宋俊科
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32;C07D257/04;A61K31/41;A61K31/445;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/00;A61P3/06;A61P25/28
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本發明公開了多奈哌齊(英文名：donepezil，如式(I))與纈沙坦(英文名：valsartan，如式(II))以非共價鍵相結合形成的共無定型合物及其制法和其組合物與用途。具體而言，本發明公開了多奈哌齊與纈沙坦形成的共無定型合物狀態形式；多奈哌齊與纈沙坦形成的共無定型合物的制備方法；多奈哌齊與纈沙坦形成的共無定型合物作為藥物活性成分在制備各種預防和/或治療心力衰竭、心肌缺血、高血壓、血管性病變、心絞痛、高血脂癥、動脈粥樣硬化等心血管疾病及其神經退行性疾病如阿爾茨海默病以及上述多種疾病并發的疾病藥物中的應用。(I)多奈哌齊分子結構式(II)纈沙坦分子結構式。

技術領域

本發明涉及發現了多奈哌齊-纈沙坦在固體狀態下存在的一種共無定型合物固體物質狀態形式；涉及發明了多奈哌齊與纈沙坦共無定型合物的制備方法；涉及發明了含有多奈哌齊與纈沙坦共無定型合物或含任意非零比例多奈哌齊與纈沙坦共無定型合物的混合固體物質的藥物組合物；本發明還涉及多奈哌齊與纈沙坦共無定型合物作為藥物有效成分，在制備各種預防和/或治療心力衰竭、心肌缺血、高血壓、血管性病變、心絞痛、高血脂癥、動脈粥樣硬化等心血管疾病及其神經退行性疾病如阿爾茨海默病以及上述多種疾病并發的疾病藥物中的應用。

背景技術

鹽酸多奈哌齊是當前臨床上常用的一種抗老年癡呆藥物，屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑。阿爾茨海默病是一種以記憶減退為主要表現，伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退。

纈沙坦屬于非肽類、口服有效的血管緊張素Ⅱ(AT)受體拮抗劑。它對I型受體(AT1)有高度選擇性，可競爭性地拮抗而無任何激動作用。它還可抑制AT1受體所介導的腎上腺球細胞釋放醛固醇，但對鉀所致的釋放，纈沙坦沒有抑制作用，這也說明纈沙坦對AT1受體的選擇性作用。經各種類型的高血壓動物模型的體內試驗均表明纈沙坦具有良好的降壓作用，對心收縮功能及心率無明顯影響。對血壓正常的動物則不產生降壓作用。口服后吸收迅速，生物利用度為23％。與血漿蛋白結合率為94％～97％。約有70％自糞排出，30％自腎排泄，均呈原形。t_1/2約為9小時。與食物同時服用并不影響其療效。高血壓病患者一次服用后2小時血壓開始下降，4～6小時后達最大降壓效應。降壓作用可持續24小時。連續用藥后2～4周血壓下降達最大效應。可與氫氯噻嗪合用，降壓作用可以增強。

關于多奈哌齊的多晶型研究：Yeoojin park^[1]等報道了多奈哌齊的4種多晶型，并給出了其單晶結構，其中研究的所有晶型均為單一化合物的晶型，與本發明在物質成分組成上存在本質差異，本專利使用的多奈哌齊原料藥為晶I型。

纈沙坦的晶型研究有報道，并在專利WO03089417中公開了I型和II型纈沙坦及其制備方法^[2]；Novartis AG公司公開了一種高結晶度纈沙坦晶型及其制備方法^[3]；在中國專利CN102603663及其同案專利CN 103739564中，中國科學院藥物研究所梅雪峰等報道了纈沙坦兩種新晶型：晶E型和晶F型^[4]；上述關于纈沙坦的晶型研究與本發明在物質成分組成上存在本質差異。

在世界專利WO 2016049663中，美國晶云藥物科技有限公司等公開了一種含有纈沙坦和AHU377(化合物沙庫必曲)的三鈉鹽超分子復合物新晶型及其用途^[5]；

在中國專利CN 105461647中，四川海思科制藥有限公司公開了一種纈沙坦沙庫必曲三鈉鹽共晶復合物的新晶型—晶A型，及三種無定形態，和上述多晶型的制備方法及用途^[6]；

在世界專利WO 2016051393中，CRYSTAL PHARMATECH INC公司公開了一種纈沙坦AHU377(化合物沙庫必曲)共晶新晶型及其用途^[7]；

在中國專利CN 105503760中，江蘇豪森藥業有限公司等公開了一種包括纈沙坦的ARB-NEPi復合物，其制備方法及其用途^[8]；