[發明專利]化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810032410.2
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN110028501B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 趙海峰
• 申請（專利權）人: 邁德欣國際有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K31/416;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/08;A61P35/00;A61P31/00;A61P7/02;A61P31/12;A61P31/16;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/10;A61P19/
• 代理公司: 北京啟坤知識產權代理有限公司 11655
• 代理人: 趙晶

本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中M為一價堿金屬。本發明還涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的制備方法、含有其的藥用組合物及其在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療CCR4介導的疾病。

發明領域

本發明涉及新的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發明還涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的制備方法、含有其的藥用組合物及其在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療CCR4介導的疾病。

背景技術

CCR4(趨化因子受體4，Chemokine Receptor 4)是1995年由Christine A.Power等首先發現的(Christine AP等J.Biol.Chem.1995,270(8):19495-19500)，屬于趨化因子受體(CCR)家族成員之一，是7次跨膜的G-蛋白偶聯受體。它有兩個天然存在的特異性配體：MDC(Macrophage-derive chemokine)和TARC(thymus andactivation regulatedchemokine)(Sadatoshi Maeda等VeterinaryImmunology and Immunopathology 2002(90):145-154)。最新發現的趨化素樣因子1(Chemokine-like factor 1,CKLF1)也是其配體之一(Han WL等Biochem J,2001,357(Pt1):127-135)。

CCR4可以表達于外周血白細胞、胸腺細胞、嗜堿性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、血小板、IL-激活的NK細胞、脾及腦，可在多種疾病中起到重要作用。如在人類過敏性皮炎(AD)發生時，CD4+T細胞所表達的CCR4在外周血的單核細胞(PBMCs)中表達增加，血清中的TARC水平也相應增加。這表明CCR4在細胞表達的趨化現象是由TARC誘導的，并在人類過敏性皮炎時選擇性的使Th2細胞向損傷皮膚遷移。用于治療過敏性皮炎的藥物主要有抗組胺藥、支氣管擴張劑，但是它們只能改善癥狀，而對于疾病的發展起不到作用。另外，皮質甾類化合物對過敏性皮炎也有一定的作用，但是存在著安全隱患。有研究表明，對MDC或TARC的拮抗能減少T細胞在炎癥部位的聚集，CCR4拮抗劑對于包括但不限于過敏性鼻炎、過敏性皮炎在內的過敏性炎癥的治療可能是很有效的。

已經發現CCR4與肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支氣管炎和哮喘也有很大的關系。CCR4可以限制性的表達于參與哮喘反應的細胞，被認為是治療哮喘的良好靶點。因此，開發CCR4拮抗劑具有良好的應用前景。

CN101370793A公開了具有下式的化合物及其作為CCR4拮抗劑的用途，包括用于CCR4介導的疾病

其中各取代基如該申請中公開所定義。

CN102388039A公開了一類吲唑化合物及其作為CCR4拮抗劑的用途，包括其在與CCR4拮抗劑有關的治療中的應用

其中各取代基如該申請中公開所定義。

本領域仍然需要更好的CCR4抑制劑，例如具有更好的CCR4抑制活性，或者是在水或其它溶劑中溶解度更高，或者是生物利用度更高等。

發明內容

本發明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥：

其中M為一價堿金屬。例如，M為Li、Na、K、Rb或Cs。優選的，M為Na或K。

在本發明的其中一個方面，所述式I的化合物為

在本發明的其中一個方面，所述式I的化合物為