[發(fā)明專利]一種帕博西尼中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810030281.3
• 申請日: 2018-01-12
• 公開（公告）號: CN108586452A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘敬坤;江信渝
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市碚圣醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D213/73
• 代理公司: 重慶飛思明珠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50228
• 代理人: 劉念芝

本發(fā)明公開了一種帕博西尼中間體的合成方法。一種帕博西尼中間體的合成方法包括在反應(yīng)釜中加入5?溴?2?硝基吡啶，有機(jī)溶媒，然后加入N?Boc?哌嗪、堿，然后升溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完加入水析晶，然后降溫析晶，過濾，濾餅用水洗滌；將上述固體加入到有機(jī)溶媒中，加熱溶解至澄清，然后冷卻析晶，過濾，減壓干燥；在高壓釜中加入干燥產(chǎn)物，然后加入甲醇、還原劑，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后攪拌反應(yīng)，過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集濾液，減壓濃縮、提取、蒸餾、析晶、過濾，即得產(chǎn)品。本發(fā)明為人工化學(xué)合成帕博西尼中間體，為帕博西尼中間體提供了一種廉價(jià)的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，工藝路線操作簡單，反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)過程安全、環(huán)保、原料價(jià)廉易得，工業(yè)適應(yīng)性強(qiáng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種帕博西尼中間體的合成方法。

背景技術(shù)

2015年2月3日FDA加速批準(zhǔn)了輝瑞公司上市帕博西尼(Palbociclib，)聯(lián)合來曲唑作為內(nèi)分泌基礎(chǔ)的一線療法，治療絕經(jīng)期女性雌激素受體2陰性的晚期乳腺癌患者。每個(gè)用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。帕博西尼較來曲唑可使乳腺癌無進(jìn)展生存期延長一倍，是乳腺癌患者的新希望，療效獲得突破,完全可以取代來曲唑的臨床用藥。帕博西尼是全球首個(gè)CDK4/6激酶抑制劑上市。

帕博西尼主要的合成方法為4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯與6-溴-2-氯-8-環(huán)戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮縮合，然后經(jīng)heck反應(yīng)，然后經(jīng)脫保護(hù)，成鹽既得。

其中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯的合成，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，主要有以下二條合成工藝路線：

根據(jù)WO2010020675工藝描述，使用5-氯-2-硝基吡啶與哌嗪在叔丁醇中縮合，然后在四氫呋喃中，以碳酸鉀作為堿，以Boc保護(hù)游離的氨基，然后經(jīng)雷尼鎳還原得到產(chǎn)物。使用該方法制備縮合物時(shí)，有大量的二聚物存在，且較難精制。然后使用雷尼鎳還原，存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)文獻(xiàn)US20160002223報(bào)道，使用5-溴-2-硝基吡啶與N-Boc哌嗪，在無水氯化鋰以及三乙胺的作用下，經(jīng)縮合，然后經(jīng)鈀碳還原，得到成品。使用高價(jià)的鈀碳作為還原劑，成本較高，且產(chǎn)品的顏色較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線簡單、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、工藝安全環(huán)保、原料價(jià)廉易得、工業(yè)適應(yīng)性強(qiáng)的帕博西尼中間體的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

一種帕博西尼中間體的合成方法包括步驟：

S1.在反應(yīng)釜中加入5-溴-2-硝基吡啶，有機(jī)溶媒，然后加入N-Boc-哌嗪、堿，然后升溫?cái)嚢璺磻?yīng)，反應(yīng)完成緩慢加入水析晶，攪拌析晶，然后降溫析晶，過濾，濾餅用水洗滌；

S2.將上述固體加入到有機(jī)溶媒中，加熱溶解至澄清，然后冷卻析晶，過濾，減壓干燥得1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪；

S3.在高壓釜中加入1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入甲醇、還原劑，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后攪拌反應(yīng)12h，過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集濾液，40℃減壓濃縮至粘稠狀，經(jīng)提取、蒸餾、析晶、過濾，即得產(chǎn)品。

進(jìn)一步的，上述帕博西尼中間體的合成方法中，所述步驟S1中的升溫?cái)嚢璺磻?yīng)的反應(yīng)溫度為50-80℃、反應(yīng)時(shí)間為10-20h。

進(jìn)一步優(yōu)選的，上述帕博西尼中間體的合成方法中，所述步驟S1中的升溫?cái)嚢璺磻?yīng)的反應(yīng)溫度為60-65℃、反應(yīng)時(shí)間為17h。

進(jìn)一步的，上述帕博西尼中間體的合成方法中，所述步驟S1中的有機(jī)溶媒為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一種或幾種混合。