[發(fā)明專利]一種地西他濱的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810027446.1
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN110028537A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發(fā)明（設計）人: 胡曉川;楊繼東;沈鑫;李鋒;王劍;侯乾;董琴
• 申請（專利權）人: 上海百靈醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 胡美強;徐婕超

本發(fā)明涉及一種地西他濱的合成方法，公開了一種如式I所示的化合物的合成方法，其包括如下步驟：在溶劑中，在TMSOTf的作用下，將化合物II與化合物III進行如下所示的反應得到化合物I即可；本發(fā)明的合成方法具有原料易得，操作安全，條件溫和、易控，且酰化保護后得到的固體產(chǎn)物易結晶提純，有利于下步反應和提高最終β?異構體產(chǎn)物的選擇性，不需要對羥基甲基做進一步的轉化，反應步驟得到了簡化，各步反應收率好，原子經(jīng)濟性高，適合大量工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術領域

本發(fā)明涉及一種地西他濱的合成方法。

背景技術

地西他濱是一類β-型異構體，它是經(jīng)過在母體脫氧核糖支鏈的異頭碳上引入嘧啶類堿基而形成的物質。該藥物分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國FDA批準上市，用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合癥。據(jù)文獻報道，地西他濱對鐮狀細胞性貧血、髓性細胞白血病以及一些實體瘤也有療效。

地西他濱為目前己知最強的甲基化特異性抑制劑，阻斷甲基化可致基因激活與誘導細胞分化。其對細胞毒作用可因胸苷加強，因為胸苷可使本品摻入的量增加，從而增加本品對甲基化的抑制作用。本品為S期細胞周期特異性藥物，主要用于骨髓發(fā)育不良綜合癥，包括所有符合法一美一英分類各型且國際預后評分系統(tǒng)為中-1、中-2和高風險組的己經(jīng)治療、未經(jīng)治療、復發(fā)性和繼發(fā)性脊髓發(fā)育不良綜合癥的患者。

地西他濱經(jīng)磷酸化后轉化為5’-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下直接摻入至DNA甲基轉移酶中，抑制DNA的合成及甲基化，從而抑制腫瘤細胞的生長。它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細胞內能引發(fā)低甲基化，且有維持基因的相關細胞分化和增殖控制功能。由于特殊的藥物作用機制，地西他濱引起了廣大學者的研究興趣。核苷通常通過堿基與糖基經(jīng)糖苷化反應形成糖苷鍵而制得。地西他濱的合成重點也就在于糖環(huán)側鏈羥基的保護以及C-N類糖苷鍵的建立。地西他濱自1964年由Pliml和Sorm首次合成以來，對其完整的合成路線報道甚少，主要合成方法有經(jīng)典的Silyl-Hilbert-Johnson法及國內專利CN101307084A等。

Silyl-Hilbert-Johnson法

該方法，在糖環(huán)側鏈羥基的保護反應中需要把1-O-甲基-2-脫氧-3,4,5-三(-O-芐基)-D-呋喃核糖中的羥甲基進一步轉化，延長了實驗步驟，使其變的繁瑣，使用芐基對羥基進行保護，其產(chǎn)物不易結晶提純，不利于下步反應和提高最終β-異構體產(chǎn)物的選擇性。而且此方法在C-N類糖苷鍵的建立時使用了重金屬鹽作為催化劑，容易造成重金屬的殘留且不易除去。

國內專利CN101307084A

該方法，在糖環(huán)側鏈羥基的保護反應中也需要把1-O-甲基-2-脫氧-3,4,5-三(-O-芐基)-D-呋喃核糖中的羥甲基進一步轉化，延長了實驗步驟，使其變的繁瑣，使用Boc、Fmoc或Ac等對羥基進行保護，其產(chǎn)物不易結晶提純，不利于下步反應和提高最終β-異構體產(chǎn)物的選擇性，而且不容易脫去保護基團或基團太大從而增大了位阻使產(chǎn)率變低。

因此，亟需一條新的合成方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術中地西他濱的合成方法存在步驟長、產(chǎn)物不易提純和選擇性低等缺陷，而提出了一種地西他濱的合成方法。本發(fā)明的合成方法具有原料易得，操作安全，條件溫和、易控，且酰化保護后得到的固體產(chǎn)物易結晶提純，有利于下步反應和提高最終β-異構體產(chǎn)物的選擇性(EP2048151報道α異構體與β-異構體比例為44.4:55.6，我們是1:2左右)，不需要對羥基甲基做進一步的轉化，反應步驟得到了簡化，各步反應收率好，原子經(jīng)濟性高，適合大量工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的化合物的合成方法，其包括如下步驟：在溶劑中，在TMSOTf的作用下，將化合物II與化合物III進行如下所示的反應得到化合物I即可；