[發(fā)明專(zhuān)利]一種增加阿霉素溶解度的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810027436.8
• 申請(qǐng)日: 2018-01-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108210456A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李國(guó)鋒;張韞琪;趙博欣;蔡潔瑩;呂雪麗;劉思佳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/10;A61K47/28;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

本發(fā)明公開(kāi)了一種增加阿霉素溶解度的方法。該方法是在阿霉素中加入功能性化合物和短鏈醇，調(diào)節(jié)溶液的酸堿度范圍為pH 2～7.4。本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法利用具有表面活性劑特點(diǎn)的兩親性藥用化合物直接作為增加藥物溶解度載體，同時(shí)加入一定量的短鏈醇產(chǎn)生協(xié)同作用，阿霉素的溶解度能有效提高，最終有望能增加療效減少毒性。由于甘草酸具有的功能性和表明活性劑的性質(zhì)，以及甘草酸本身可以注射給藥的特點(diǎn)，本發(fā)明所述方法可以應(yīng)用于新的阿霉素注射劑、阿霉素口服制劑、經(jīng)皮給藥、皮膚局部用制劑、腫瘤局部用制劑和直腸給藥制劑等的開(kāi)發(fā)研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種增加阿霉素溶解度的方法，特別是涉及 一種利用具有表面活性劑特點(diǎn)的兩親性藥用化合物直接作為增加藥物溶解度載 體，同時(shí)加入一定量的短鏈醇產(chǎn)生協(xié)同作用，最終達(dá)到明顯提高阿霉素溶解度的 方法。

背景技術(shù)

阿霉素(adriamycin，ADR)是一種弱堿性的脂溶性蒽環(huán)類(lèi)化合物(Fig.1)， 水溶性小，常用其鹽酸鹽制成靜脈給藥注射劑供臨床使用。ADR是目前由美國(guó)食 品和藥物管理局(FDA)規(guī)定用于以下疾病：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞 性白血病、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤，軟組織和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀 胱癌，甲狀腺癌，胃癌，霍奇金病，惡性淋巴瘤和支氣管癌還用于女性腋窩淋巴 結(jié)陰性的輔助治療和原發(fā)性乳腺癌切除術(shù)后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)。鹽酸阿霉素雖然增加了 阿霉素單體的溶解度和穩(wěn)定性，但是其毒副作用嚴(yán)重：心毒性、骨髓抑制、惡心、 嘔吐、口腔炎和脫發(fā)等。早期心毒性表現(xiàn)為暫時(shí)性心電圖改變，多數(shù)可自行緩解。 晚期(慢性)心毒性，又稱(chēng)延緩性心肌病，與用藥劑量有關(guān)，是不可逆的嚴(yán)重的心肌病變，嚴(yán)重者可致死。故心臟病、高血壓患者應(yīng)慎用。尚有靜脈炎、皮膚色素 沉著、肝功能損害。

ADR鹽酸鹽在應(yīng)用中產(chǎn)生的對(duì)正常組織細(xì)胞的毒性問(wèn)題，特別是ADR對(duì)心臟 的毒性，極大地限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

因此，有必要開(kāi)發(fā)一種具有生物安全性和穩(wěn)定性的增加阿霉素溶解度且降低 毒性的方法，以便充分發(fā)揮阿霉素的臨床治療作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種增加阿霉素溶解度的方法，該方法可有效提高阿霉 素溶解度，且降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性，因而能克服現(xiàn)有鹽酸阿霉素制劑的一些缺 點(diǎn)，有利于阿霉素制劑的開(kāi)發(fā)。

本發(fā)明所述的一種增加阿霉素溶解度的方法，在阿霉素中加入功能性化合物 和短鏈醇，調(diào)節(jié)溶液的酸堿度范圍為pH 2～7.4。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述方法包括以 下步驟：首先將鹽酸阿霉素做脫鹽處理，得到阿霉素單體。再用0.5～1份有機(jī)溶 劑溶解1～2份阿霉素單體—制備內(nèi)相；再將5～20份功能性化合物溶于7～10份 去離子水，制備外相；在磁力攪拌器攪拌條件下，將內(nèi)相逐滴滴加至外相中；再 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去所有溶劑，形成薄膜；再用1～10份含短鏈醇的水溶液超聲乳 化薄膜；調(diào)節(jié)溶液的pH至2～7.4，超聲處理30分鐘，密封并放置于25℃～60℃ 孵育搖床中，搖晃1～48小時(shí)以達(dá)到溶解平衡。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述的有機(jī)溶劑 是二氯甲烷。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述的功能性化 合物是甘草酸或其鹽類(lèi)衍生物。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述甘草酸鹽類(lèi) 衍生物是甘草酸銨鹽或甘草酸鉀。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述的短鏈醇的 加入量為溶液總體積的1％～10％。

根據(jù)本發(fā)明所述的增加阿霉素溶解度的方法的進(jìn)一步特征，所述的短鏈醇是 選自：乙醇、甲醇、丙二醇的一種或一種以上的組合。