[發(fā)明專利]用于調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)的增效型雙功能蛋白

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810025810.0
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN110028587B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設計）人: 董炤;周馳;馮雄;張吉余;賈世香;李強
• 申請（專利權(quán)）人: 安源醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/85;C12N5/10;A61K38/26;A61K38/18;A61P1/16;A61P1/18;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/12
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本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)的增效型雙功能蛋白，所述增效型雙功能蛋白包含人GLP?1類似物和人FGF21。本發(fā)明一方面提供了所述增效型雙功能蛋白的制備方法，另一方面還提供了所述增效型雙功能蛋白在制備治療2型糖尿病、肥胖、血脂異常、脂肪肝病和/或代謝綜合征藥物中的用途。本發(fā)明提供的增效型雙功能蛋白能夠在體內(nèi)協(xié)同地調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)水平，滿足2型糖尿病患者降血糖、緩解肝臟脂肪變性、減重及改善循環(huán)脂質(zhì)代謝紊亂的多重需求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及GLP-1-FGF21增效型雙功能蛋白及其藥物組合物，還涉及所述增效型雙功能蛋白在制備治療2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝病和/或代謝綜合征藥物中的用途。

背景技術(shù)

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種由哺乳動物腸道L細胞分泌的具有36個氨基酸的腸降血糖素，通過結(jié)合并激活GLP-1受體(GLP-1R)以依賴于葡萄糖的方式刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素，發(fā)揮控制血糖的生物學效應，同時表現(xiàn)出抑制胃腸運動和控制食欲的生物學效應(Knudsen LB,J Med Chem,2004,4128-4134)。天然人GLP-1在體內(nèi)易被二肽基肽酶IV(DDP-IV)滅活，使其半衰期短暫。毒蜥外泌肽(Exendin-4)從南非毒蜥唾液中提取而得，具有39個氨基酸，與人GLP-1氨基酸序列具有53％同源性，生物學活性類似，但Exendin-4氨基端第二位由Gly代替了人GLP-1中的Ala，使其一定程度上抵抗對DPP-IV的酶降解，從而延長體內(nèi)循環(huán)半衰期。Exendin-4羧基端具有特殊的Trap-cage結(jié)構(gòu)，使其與GLP-1受體結(jié)合親和力顯著高于人GLP-1(Neidigh JW等,Biochemistry,2001,40:13188–13200)，在等摩爾濃度下，Exendin-4表現(xiàn)出更強的促進胰島β細胞釋放胰島素作用。上述兩種稍有差異的血糖代謝調(diào)節(jié)物都已上市，最具代表性的分別是諾和諾德公司的利拉魯肽和阿斯利康公司艾塞那肽，一天注射2-3次可有效控制2型糖尿病患者血糖水平。然而很高的注射頻率導致了患者治療成本大幅度上升，臨床順應性不高。為延長GLP-1及Exendin-4類似物的體內(nèi)半衰期及生物利用度，目前已有將Fc片段或HSA融合技術(shù)應用于開發(fā)此類長效藥物。目前已上市產(chǎn)品有禮來公司的杜拉魯肽(Dulaglutide)和葛蘭素史克公司的阿比魯肽(Albiglutide)。臨床表現(xiàn)最突出的是杜拉魯肽，一種GLP-1 hIgG4 Fc融合蛋白——(Dulaglutide)，其平均半衰期長達90小時(中國專利CN1802386B)，臨床適應癥為2型糖尿病，推薦使用方法為每周皮下注射給藥1次。臨床研究表明杜拉魯肽能有效控制糖尿病患者餐后血糖及糖化血紅蛋白，并通過抑制食欲降低肥胖患者體重，但存在不同程度的胃腸道不良反應。流行病學調(diào)查顯示大多數(shù)2型糖尿病患者伴有非酒精性脂肪肝病及脂質(zhì)代謝紊亂癥狀(Radaelli MG等,J Endocrinol Invest,2017,s40618)。目前臨床研究結(jié)果并不支持GLP-1或Exendin-4類似物具有獨立于減重作用之外的治療脂肪肝和高脂血癥作用(Petit JM,Diabetes Metab,2017,43,2S28-2S33)，因此該類產(chǎn)品也不能完全滿足2型糖尿病患者的全部治療需求。