[發明專利]依替米星衍生物及其制備方法、其藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 201810025265.5
• 申請日: 2018-01-11
• 公開（公告）號: CN108129527B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發明（設計）人: 陳仰;鄧盛齊;劉瑜;呂耷;張曉;游莉;劉家健
• 申請（專利權）人: 中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00;A61K31/7036;A61P31/04
• 代理公司: 成都帝鵬知識產權代理事務所(普通合伙) 51265
• 代理人: 黎照西

本發明提供了一種糖苷類分子衍生物及其制備方法和應用，屬于氨基糖苷類抗生素技術領域。本發明提供了依替米星衍生物是具有如下式所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或前藥：其中，R¹表示氫原子、乙基或乙酰基，R²表示氫原子、乙基或乙酰基，R³表示氫原子、乙基或乙酰基，R⁴表示氫原子、乙基或乙酰基，R⁵表示氫原子、乙基或乙酰基；其中，當R¹、R²、R³中至少有一個為乙基或乙酰基；其中，當R¹為乙基時，R²和R³中至少有一個乙基或乙酰基；當R¹為乙酰基時，R²和R³可同時為氫。該類衍生物可作為新的具有低毒性、抗耐藥性細菌的氨基糖苷類抗生素產品，且對耐藥性細菌的抵抗效果好，具有顯著的抗耐藥性細菌的效果。

技術領域

本發明涉及氨基糖苷類抗生素衍生物，具體涉及一類依替米星衍生物及其制備方法，以及其藥物組合物和應用。

背景技術

抗生素是治療感染性疾病的有效手段。自上世紀40年代以來，已有一系列的氨基糖苷類抗生素在臨床上得到了廣泛應用，在抗感染治療領域發揮了重要作用，例如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素等。對于某些氨基糖苷類抗生素而言，由于其具有廣譜的抗菌性，快速的殺菌作用和與其它抗生素如β-內酰胺類有協同作用等，使得其特別適用于一些嚴重感染的治療。

近年來，伴隨著抗生素的長期使用，誘導出現了一些菌株產生了耐藥性，導致全球耐抗生素問題日益嚴重。細菌耐藥性的發展，導致某些氨基糖苷類藥物的有效性已經受到多重因素的削弱，嚴重降低了某些氨基糖苷類藥物的效能。耐藥性細菌通過自身產生的氨基糖苷類鈍化酶對氨基糖苷類分子結構進行修飾，導致氨基糖苷類藥物療效降低甚至失效。氨基糖苷類鈍化酶是細菌對氨基糖苷類抗生素產生耐藥性的最主要因素。分子生物學的基礎研究表明，細菌產生的氨基糖苷類鈍化酶將三磷酸腺苷(ATP)或乙酰輔酶A中的磷酸基團、腺苷酸基團或者乙酰基團轉移到氨基糖苷類抗生素中某些特定位置的羥基和氨基上，進行O-磷酸化、O-腺苷化或N-乙酰化。氨基糖苷類抗生素的主要作用靶點是細菌的核糖體，被氨基糖苷類鈍化酶修飾后的藥物與細菌核糖體的親和力大大降低，從而使抗生素失效，產生嚴重的耐藥性問題。

此外，如鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星等，許多氨基糖苷類抗生素由于其具有的耳、腎毒性，使得臨床應用受到了限制。由于氨基糖苷類抗生素療效確切，價格低廉，現在以及將來，該類藥物仍將在我國臨床上長期廣泛應用。但目前已有某些細菌對該類藥物產生嚴重的耐藥性，同時，其本身具有耳、腎毒性，給臨床用藥產生了極大的不便和局限。因此，為解決這些問題，研究人員為尋找高效低毒、抗耐藥菌的新型氨基糖苷類衍生物進行了探索。而能否提供新的具有低毒性、抗耐藥性細菌的氨基糖苷類抗生素成為臨床上亟需解決的問題。

發明內容

本發明的目的就是為了解決現有抗生素生產領域所面臨的問題，而提供一種氨基糖苷類分子衍生物及其制備方法，以及其藥物組合物和應用。該類衍生物可作為新的具有低毒性、抗耐藥性細菌的氨基糖苷類抗生素產品，且對耐藥性細菌的抵抗效果好，具有顯著的抗耐藥性細菌的效果。

依替米星(Etimicin)是半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜廣而且抗菌活性強。動物耳毒性試驗結果可見該品肌內注射的耳、腎毒性比其他氨基糖苷類抗生素偏低，它的C1-NH₂位置由于氨基進行了乙基化修飾，可以免受氨基乙酰化轉移酶的作用，增加了對耐藥菌的活性。同時，C3’和C4’位置上沒有羥基，降低了耳、腎毒性。根據以往的研究表明，氨基糖苷類分子C6’氨基位置可以進行適當的結構改造，如進行烷基化、酰基化等，能增加對鈍化酶的抗性，同時降低毒性。因此，本發明著重對依替米星的幾個氨基位置進行了化學結構的修飾，得到了幾類依替米星衍生物，并進行了化學半合成和體外抗菌活性研究。