[發明專利]與A20結合的核因子κB抑制蛋白3在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810023792.2
• 申請日: 2018-01-10
• 公開（公告）號: CN108126184B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 李紅良;李楓
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K48/00;A61P35/00;A61P1/16;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P5/50;G01N33/68
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發明公開了與A20結合的核因子κB抑制蛋白3在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用。屬于ABIN3的新用途。本發明以L02細胞系、ABIN3過表達L02細胞系、小鼠原代肝細胞、ABIN3過表達小鼠原代肝細胞為實驗對象，通過棕櫚酸、油酸聯合誘導脂肪肝細胞模型，油紅O染色結果顯示，在相同濃度的棕櫚酸、油酸聯合刺激下，與L02細胞相比，ABIN3過表達L02細胞中紅色脂肪滴的面積顯著減小。同樣的油紅O染色結果趨勢也在ABIN3過表達的小鼠原代肝細胞中觀察到，表明ABIN3過表達對棕櫚酸、油酸聯合誘導的脂肪肝細胞中脂質的堆積具有明顯的抑制作用。因此，ABIN3具有抑制肝臟脂質蓄積，保護肝臟的功能。

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種泛素鏈結合蛋白，即與 A20結合的核因子κB抑制蛋白3(A20binding inhibitor of NF-κB activation， ABIN3)在脂肪肝及相關疾病中的功能和應用，以及ABIN3作為靶基因在制備預防、緩解和/或治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是患者雖無過量飲酒史，但是肝實質細胞卻出現脂肪變性和脂肪堆積的病理特征的慢性肝臟疾病[1]。研究表明，大約10％的NAFLD患者會發展為非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)，而這些NASH患者中又約有20％在10 年內發展為肝硬化。據報道NAFLD在發達國家的發病率較高，其中成人發病率為30％、兒童發病率為13％[2]。近年來，NASH已成為體檢人群肝酶學異常的常見原因，并成為肝硬化前期病變之一，因此對NAFLD的研究越來越受到人們的重視[3]。目前雖然臨床上某些療法能夠改善肝臟功能學和組織學的一些參數指標，但是關于NAFLD的確切治療方法目前還沒有建立。因此，發現參與NAFLD的特異性分子及信號傳導通路，對進一步系統闡明NAFLD的發生發展機制，從細胞分子水平對NAFLD進行調控，探索新的防治NAFLD的治療靶點，具有非常重要的理論和實踐意義。

對人類ABIN3蛋白mRNA啟動子進行的分析顯示，ABIN3能夠在脂多糖 (LPS)和TNF誘導的NF-κB活化的途徑中大量表達。這揭示，ABIN3蛋白表達可能參與NF-κB的調控。與ABIN其他家族蛋白相似，人類ABIN3也能夠結合A20并通過后者來編輯泛素鏈，從而達到抑制TNFR1、IL-1R等受體介導的 NF-κB激活，但對IKK-β介導的NF-κB激活產生不了作用[4]。在人源細胞中， ABIN3能夠抑制Toll樣受體(TLR)、TNF信號誘導的NF-κB活性，其調控的機制是：首先，人類ABIN3蛋白具有能夠結合NF-κB的AHD區域，后者能與NF-κB 上的相應位點進行結合，來抑制NF-κB的活化。其次，ABIN3蛋白能夠在單核細胞中強制表達，通過抑制IκBα細胞質的降解，進而抑制NF-κB的活化。除了能夠在培養的細胞中抑制NF-κB的活化，研究還發現，腺病毒介導的ABIN3的過表達能夠在小鼠肝臟中有效抑制LPS誘導的NF-κB的激活，從而部分地保護內毒素/氨基半乳糖誘導所引起急性肝衰竭和死亡[5,6]。但是關于本發明ABIN3 在脂肪肝病中的功能及其應用目前尚未見報道。

參考文獻

1.Paschos,P.and K.Paletas,Non alcoholic fatty liver disease andmetabolic syndrome.Hippokratia,2009.13(1):p.9-19.

2.Greenfield,V.,O.Cheung,and A.J.Sanyal,Recent advances innonalcholic fatty liver disease.Curr Opin Gastroenterol,2008.24(3):p.320-7.