[發明專利]含Bromo功能域蛋白4及其抑制劑在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810022991.1
• 申請日: 2018-01-10
• 公開（公告）號: CN108187049A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 李紅良;李楓
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;A61P1/16;A61P5/50;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發明公開了含Bromo功能域蛋白4及其抑制劑在制備治療脂肪肝及相關疾病藥物中的應用。本發明以不同的肝細胞（L02細胞、HepG2細胞為實驗對象，分別用BRD4抑制劑——JQ1和OTX015處理，DMSO作對照，再用（棕櫚酸酯/油酸）PA/OA處理，之后對細胞進行油紅O染色，染色結果都顯示出：與DMSO對照組相比，抑制劑處理組顏色明顯變淺。這表明BRD4被抑制后，可以抑制脂肪堆積，能夠改善脂肪肝及相關疾病的發生。因此BRD4為研制預防、緩解和/或治療脂肪肝及相關疾病的藥物提供靶標。

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種BRD4作為藥物靶標在篩選治療脂肪肝藥物中的應用，以及BRD4的抑制劑在制備預防、緩解和/或治療脂肪肝及相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結構也發生了很大的變化，逐漸趨向于高蛋白，高脂肪，但是人類的代謝水平有限，這就造成了脂肪在肝臟中的不斷積累，從而引發脂肪肝。近年來，脂肪肝的發病率日益增高，發病群體將會伴隨有脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的發生，并會發展成為肝細胞癌。目前，尚無防治脂肪肝的特效藥物。所以尋找制備預防、緩解和/或治療脂肪肝疾病的藥物的新靶點，就顯得尤為重要。

Bromodomain-containing protein 4(BRD4)屬于Bromodomain and extra-terminal(BET)家族成員。BRD4是一種普遍存在于有絲分裂細胞的轉錄調控蛋白，通過把轉錄調控復合物招募到乙酰化的染色質上而發揮轉錄調節作用，激活下游靶基因的轉錄，從而在調控細胞周期、腫瘤發生中發揮著重大作用^[1]。BRD4還能與一些重要的轉錄因子(如p53等)相互作用，來影響下游基因的轉錄。近年來的研究表明，BRD4的表達失調和功能紊亂能明顯的影響炎癥反應以及腫瘤的發生發展^[2][3]。目前，以BET Bromodomain蛋白為靶標，進行炎癥、腫瘤等疾病的科學研究，尋找選擇性好、安全性高、生物活性強的小分子抑制劑更是熱點中的熱點。近年來，針對BRD4抑制劑的研究也有一些成果，如甲基三唑-1,4苯并二氮型的Bromodomain抑制劑(+)-JQ1^[4]，以及OTX015，它們對BRD4擁有非常高的親和力。但關于BRD4及其抑制劑在脂肪肝中的作用并不明確。

參考文獻：

1.Asangani I A,Dommeti V L,Wang X,et al.Therapeutic targeting of BETbromodomain proteins in castration-resistant prostate cancer[J].Nature,2014,510(7504):278-82.

2.French C A,Miyoshi I,Kubonishi I,et al.BRD4-NUT Fusion Oncogene[J].Cancer Research,2003,63(2):304-7.

3.Segura M F,Fontanalscirera B,Gazielsovran A,et al.BRD4sustainsmelanoma proliferation and represents a new target for epigenetic therapy.[J].Cancer Research, 2013,73(20):6264.

4.Filippakopoulos P,Qi J,Picaud S,et al.Selective inhibition of BETbromodomains.[J].Nature,2010,468(7327):1067.

發明內容

本發明的目的在于提供含Bromo功能域蛋白4及其抑制劑在制備預防、緩解和/或治療脂肪肝及其相關疾病的藥物中的應用。

上述目的是通過如下技術方案實現的：