[發明專利]一種他氟前列素酸的金屬鹽化合物結晶形式及其制備方法

在審

• 申請號: 201810018019.7
• 申請日: 2018-01-09
• 公開（公告）號: CN108299192A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 樊波;陳昱
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;成都盛迪醫藥有限公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/43;C07C67/10;C07C69/736
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種他氟前列素酸的金屬鹽化合物結晶形式及其制備方法。具體而言，本發明涉及一種他氟前列素酸的金屬鹽化合物結晶形式及其制備方法，以及通過他氟前列素酸的金屬鹽化合物制備他氟前列素的方法，該方法提高了反應產率、降低異構體雜質、簡單易操控、利于工業擴大生產。

技術領域

本發明涉及他氟前列素酸的金屬鹽化合物結晶形式及其制備方法，以及通過他氟前列素酸的金屬鹽化合物制備他氟前列素的方法。

背景技術

他氟前列素是一種選擇性的FP前列腺素受體激動劑，通過增加葡萄膜鞏膜外流來降低眼內壓，眾所周知，由于他氟前列素的結構式比較復雜的，合成得到純的他氟前列素是非常苦難的，EP08509621A2公開了一種他氟前列素的合成方法，包括以下步驟：

由于現有制備方法路線較長，中間體幾個步驟都涉及到柱層析純化，溶劑用量大、成本高，特別是TF-6(他氟前列素酸)的合成步驟中，Witing反應中不可避免產生適量反式異構體雜質，該雜質是影響他氟前列素成品的關鍵雜質，由于他氟前列素及他氟前列素酸均為粘稠狀液體化合物，異構體雜質難以通過重結晶或精餾純化，如果不能有效控制異構體雜質限度，成品純化將必須采用高壓制備色譜進行分離提純原料藥，分離成本高，不適用于產品的工業化生產。

WO2013118058A1公開了一種他氟酸的有機胺鹽及其合成方法，該方法主要目的也是為了提高他氟酸的純度，降低其異構體的目的，但是該方法采用有機堿與他氟酸成鹽純化后再解離有機酸，采用有機溶劑提取他氟酸，提取過程中必然要新引入有機胺作為新增雜質帶入他氟前列素成品中，不利于成品的雜質控制，對藥物的安全性存在一定的風險。

WO2010096123A2公開了通過他氟前列素酸的氨基酸鹽制備他氟前列素的方法，但其目的主要是為了提高產物純度，未提及任何除去異構體雜質的方法；WO2013096429A2公開了他氟前列素酸的可藥用鹽，提及了他氟前列素酸的鈣鹽，但其他氟前列素酸的鈣鹽的作用是減少脂肪；本發明提供一種通過他氟前列素酸的金屬鹽制備他氟前列素的方法，該方法不僅可以降低產物他氟前列素的雜質、還可以有效降低其異構體雜質，并且操作方法簡單。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種他氟前列素酸的金屬鹽固體，通過重結晶除去雜質和反式異構體雜質，從而制備高純度的他氟前列素，確保產品的安全性、利于工業擴大生產。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種式(I)所示化合物的晶型I，其特征在于：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，18.71，19.65，20.44處有特征峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2，

在本發明的一個優選實施例方案中，所述晶型I在3.39，5.86，10.15，10.57，16.91，17.61，18.71，19.65，20.44和21.20處有特征峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2。

本發明進一步提供制備式(I)所示化合物晶型I的方法，其特征在于，所述方法包括：

將式(I)所示化合物溶解于適量的溶劑中，析晶，過濾結晶并洗滌，干燥，所述溶劑選自一種或多種有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯；優選的混合溶劑選自甲醇與水的混合溶劑、丙酮與水的混合溶劑或四氫呋喃與水的混合溶劑。

本發明還提供一種制備他氟前列素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：