[發明專利]2-羥甲基-3;4-二甲氧基吡啶的制備方法

在審

• 申請號: 201810014813.4
• 申請日: 2018-01-08
• 公開（公告）號: CN108191745A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 葛秀濤;王永貴;夏家信;耿慶保;楊志健;陳永旭;任淑芝;李帥
• 申請（專利權）人: 滁州學院;安徽金禾實業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69
• 代理公司: 西安知誠思邁知識產權代理事務所(普通合伙) 61237
• 代理人: 麥春明

本發明公開了一種2?羥甲基?3,4?二甲氧基吡啶的制備方法，將20～30kg 3,4?二甲氧基?2?甲基吡啶?N?氧化物加入到10～20kg的乙酸中，機械攪拌下加熱，完全溶解；稱取50～75kg的乙酸酐，在攪拌下緩慢加入上述體系中；然后在85～95℃下保溫15～16h；減壓蒸餾出80～90％乙酸酐后，降至18～25℃，緩慢加堿調pH至12～13，升溫攪拌水解；向體系中加二氯甲烷0.8～1.2kg，攪拌1h，靜置分液，再用等量二氯甲烷分別萃取2次，向合并的萃取液中加無水硫酸鈉，攪拌干燥，旋蒸，回收二氯甲烷，即得。本發明收率高，反應條件溫和，安全可靠，降低乙酸酐用量，降低成本。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，涉及一種2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶的制備方法。

背景技術

潘多拉唑是一種質子泵抑制劑類藥物，近年在國際廣泛用于胃腸道疾病，主要治療胃潰瘍、十二指腸和反流性食管炎，由德國Byk Gulden公司研發；2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽是合成潘多拉唑兩個中間體之一，2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶是合成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的重要中間體。

現有技術中潘多拉唑中間體2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成方法是以麥芽酚為起始原料，通過甲基化反應、氨化、氯化、氧化、甲醇鈉甲氧化、乙酸酐異構化得到2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶，再二次氯化成鹽得到產品2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。可以看出2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶是制備2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的關鍵中間體，其合成具有重要的價值。

現有技術1(2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備，李榮東，徐燕，中國醫藥工業雜志，2000,31(10):475-476)具體公開了采用醋酐與3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物加熱回流2h，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入氫氧化鈉溶液，在80℃下攪拌4h，冷卻后，用二氯甲烷萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸干二氯甲烷，得2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶。

現有技術2(2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備，劉德龍等，徐州師范大學學報(自然科學版)，2003,21(1))具體公開了羥甲基化反應中將醋酐加熱到85℃，逐漸加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后在135℃下回流3h，減壓除去醋酐，向殘余油狀物中加入氫氧化鈉溶液，在80℃下攪拌3.5h，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取，水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，得2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶。

現有技術3(申請號：201010136871.8，名稱：潘托拉唑中間體吡啶鹽酸鹽的工業制備方法，公開日：2010.11.03)具體公開了：(1)制備3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮；(2)制備3-甲氧基-2-甲基-4(IH)-吡啶酮；(3)制備4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶；(4)制備4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(5)制備3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物；(6)制備2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶；(7)制備2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。羥甲基化反應采用3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中加入醋酐，然后升溫到50-60℃保溫16h，蒸去醋酐，向殘留物中加入強堿調pH為9，在65-70℃下攪拌2h，冷卻后，用有機溶劑萃取3-4次，蒸去有機溶劑，得棕黃色2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶固體。

現有技術4(申請號：201110172014.8，名稱：一種2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的制備方法，公開日：2012.01.04)具體公開了以麥芽酚為原料，依次經甲基化、氨化、氯代、氧化、甲氧基取代、羥甲基化和二次氯代反應生成得2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。羥甲基化反應中將醋酐加熱到80-90℃，逐漸加入3,4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后在120-140℃下回流2-4h，減壓除去醋酐，向剩余油狀物中加入氫氧化鈉溶液，在80-90℃下攪拌3-4h，冷卻后，反應液以二氯甲烷萃取三次，水洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，冷卻析晶，得2-羥甲基-3,4-二甲氧基吡啶。