[發明專利]一種魚腥草素雜合黃酮Houttuynoid A的衍生物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201810010912.5
• 申請日: 2018-01-05
• 公開（公告）號: CN108101895A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 孫平華;簡杰;范吉林;楊暉;吳陽;汪凡備;黃小玲;郭理寧;徐振艾;符春桃;王鵬程
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;C07H17/07;C07H1/00;A61K31/352;A61K31/7048;A61P31/22
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 覃婧嬋

本發明公開了一種魚腥草素雜合黃酮Houttuynoid A衍生物及其藥物組合物和用途。本發明的魚腥草素雜合黃酮Houttuynoid A衍生物具有抗單純皰疹1型病毒的活性，運用體外抗單純皰疹病毒活性篩選體系進行活性評價，發現本發明的魚腥草素雜合黃酮體能更有效地抑制單純皰疹病毒，表明本發明魚腥草素雜合黃酮體具有預防和治療單純皰疹病毒感染的作用，可以在制備抗單純皰疹病毒藥物中應用，具有良好的研究開發前景。

技術領域

本發明涉及天然產物有機化學領域，尤其是涉及魚腥草素雜合黃酮的合成方法和用途領域。

背景技術

單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)是最早被人類發現的皰疹病毒，它是皰疹病毒科中α亞科中的一類皰疹病毒，通常按照血清類型分為I型(HSV-1)II型(HSV-2)。最早在希臘時期，就有人被單純皰疹病毒所感染的相關記錄，從那時開始用“herpes”來形容被病毒感染所引起的皮膚性疾病。單純皰疹病毒具有宿主范圍較廣、增殖速度比較快、易破壞被感染的細胞以及感染后常常潛伏在神經細胞內等特點。

HSV病毒結構呈球形，病毒是由四個部分組成：(1)囊膜部分，含有11種病毒糖蛋白，多與病毒吸附、穿入宿主細胞和刺激機體免疫反應相關；(2)皮層部分，主要含α反式誘導因子(α-trans-inducing factor)和病毒體內宿主關閉蛋白(virion host shutoffprotein)以及一些間層蛋白；(3)外衣殼部分，它呈20面體對稱的結構，由很多微粒組成；(4)核心部分，由病毒相關的基因組部分和DNA結合蛋白構成。

HSV的基因組是一個線性的DNA分子，它是由短片段和長片段連接在一起構成的DNA分子。按轉錄的先后不同次序，Roizman等人把HSV基因組分為α,β,γ三類。α基因(immediate early gene)，在病毒感染后的2-4小時，其相關轉錄產物的表達將達到最高峰。α基因非常重要的一個轉錄產物是感染蛋白ICP4。ICP4主要有3種存在形式，在與α,β,γ基因的啟動子結合之后，它可以抑制α基因的表達或者激活另外兩個β和γ基因的表達情況。β基因(early gene)，將會在病毒感染后5-7小時轉錄產物的表達達到最高峰，目前已明確的β基因產物是有13種，主要參與目標DNA的合成和病毒核苷酸的細胞內代謝。γ基因(late gene)在病毒感染人體細胞后12-15小時相關轉錄產物的表達達到最高峰，重要的γ基因表達產物是11種病毒相關的糖蛋白，為7種衣殼蛋白部分和4種內膜蛋白部分。

單純皰疹病毒是單純皰疹病毒是常見的病毒之一，常見的病毒之一，常見的病毒之一，被感染部位感染部位比較廣泛，廣泛，主要是侵犯皮膚、粘膜等組織。HSV-1主要感染部位是皮膚與粘膜組織，中樞神經系統感染也有發生，生殖器感染的情況也有報道；HSV-2常常與生殖器的感染相關。HSV會形成潛伏感染形成潛伏感染的機制，當機體的免疫抵抗力下降時，HSV病毒會迅速繁殖，最常見的病癥是在唇鼻間的皮膚出現一片的小皰疹。HSV的潛伏感染機制和再次激活的機制沒有相關研究報道，目前機制尚不清楚。

上世紀80年代開始，由于核苷類化合物被大量的研究，實驗證明相關核苷類藥物對單純皰疹病毒治療效果有明顯作用。隨后核苷類藥物被大量研發出來被應用于治療單純皰疹病毒感染的癥狀，目前核苷類藥物仍然是治療單純皰疹病毒感染的主要臨床藥物。

核苷類藥物，第一代的代表藥物是阿昔洛韋(acyclovir)，它的作用機制是抑制胸腺嘧啶脫氧核苷激酶，阿昔洛韋在細胞內被磷酸化后形成單磷酸阿昔洛韋、雙磷酸或三磷酸阿昔洛韋，會與脫氧核糖核苷競爭性的抑制DNA病毒多聚酶。它的缺點是口服生物利用度很低，大約為15％～30％，該藥物長期使用有一定的副作用，長時間使用會產生耐藥株。對阿昔洛韋耐藥的菌株的情況已有相關報道