[發(fā)明專利]小白菊內(nèi)酯二甲基胺富馬酸鹽的晶型及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810010546.3
• 申請日: 2018-01-05
• 公開（公告）號: CN110003228A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李洪波;邱傳將
• 申請（專利權(quán)）人: 洛陽尚德藥緣科技有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及式(Ⅰ)小白菊內(nèi)酯二甲胺富馬酸的晶型及制備方法，所述晶型的制備方法操作簡單，易于工業(yè)化，安全性高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及小白菊內(nèi)酯二甲基胺富馬酸鹽的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

倍半萜內(nèi)酯類化合物小白菊內(nèi)酯(Parthenolide，PTL)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內(nèi)酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結(jié)腸腺癌、成神經(jīng)管細胞瘤等癌細胞的生長，在動物模型上小白菊內(nèi)酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對其作用機理研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與小白菊內(nèi)酯發(fā)生了Michael加成反應(yīng)，由于NF-κB是調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對于抑瘤劑所引起的細胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學醫(yī)學院的Jordan，C.T.博士及其同事發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能夠在基本不損傷正常干細胞的情況下，針對性地消滅引發(fā)急性和慢性骨髓性白血病的干細胞，從而有可能根本上遏制白血病復(fù)發(fā)，小白菊內(nèi)酯這一獨特的作用機制，已引起人們的廣泛關(guān)注。

目前未見關(guān)于小白菊內(nèi)酯二甲胺富馬酸鹽晶型方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式(I)小白菊內(nèi)酯二甲胺富馬酸鹽的一種晶型A

A晶型的特征在于，該晶體的X-射線粉末衍射譜圖具有以下反射信號(2θ)：7.020；7.940；10.300；11.560；12.220；13.260；14.040；14.540；15.120；15.660；16.060；16.580；17.120；17.820；18.200；18.620；19.300；19.860；20.760；21.120；21.800；22.740；23.260；23.640；25.420；26.600；27.160；27.600；27.860；28.400；29.100；29.340；29.780；30.300；30.820；31.620；31.620；33.040；33.580；33.980；36.780；37.780；38.380。

一種制備式(I)小白菊內(nèi)酯二甲胺富馬酸鹽晶型A的方法，其特征在該方法包括以下步驟：化合物DMA-PTL，在一定的溶劑中，一定溫度下與富馬酸反應(yīng)制備小白菊內(nèi)酯備二甲胺基富馬酸鹽(I)，其中溶劑為：戊烷，乙醚，苯甲醚，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，戊醇，乙醇，丙酮，甲乙酮，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯，乙酸異丁酯，乙酸甲酯，四氫呋喃，甲基四氫呋喃；其溫度為0-80℃

附圖說明

圖1：A晶型的XRD衍射圖譜。

具體實施方式

為了理解本發(fā)明，下面以實施例進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。1.制備二甲胺二氯甲烷溶液

實驗操作：

500ml四口反應(yīng)瓶中加入150ml二氯甲烷，加入10.32g氫氧化鈉，低溫反應(yīng)器中磁力攪拌降至2℃，加入10.45g二甲胺鹽酸鹽，固體懸浮于二氯甲烷中，攪拌3小時。靜置觀察，無明顯懸浮物。停止攪拌，將反應(yīng)液傾出，得到無色透明二甲胺二氯甲烷溶液，直接用于下一步。

2.制備小白菊內(nèi)酯二甲胺加成物(DMA-PTL)

實驗操作：