[發(fā)明專利]氨來占諾抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810008215.6
• 申請日: 2018-01-04
• 公開（公告）號: CN108245511B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高維強;朱鶴;程姹萍;吉忠忠
• 申請（專利權(quán)）人: 上海諾精生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P35/04
• 代理公司: 上海段和段律師事務(wù)所 31334
• 代理人: 郭國中

本發(fā)明提供了一種氨來占諾在抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的用途，所述氨來占諾在抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的有效濃度為100nM‐10μM。本發(fā)明利用高效動態(tài)的篩選方法，對多種小分子化合物進行是否是EMT靶點的篩選，獲得了氨來占諾能有效抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤轉(zhuǎn)移，為臨床上用于治療腫瘤轉(zhuǎn)移的治療靶點提供了新方法，可以帶來巨大的社會經(jīng)濟利益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種氨來占諾抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及抗腫瘤轉(zhuǎn)移中的用途。

背景技術(shù)

隨著全球經(jīng)濟科學人文的高速發(fā)展，人類將越來越多的關(guān)注眼光放在全球健康這個主題上。據(jù)2015年CBD^【1】對全球疾病負擔進行統(tǒng)計分析，缺血性心臟病，腦血管病等多種疾病威脅人類健康，其中肺癌，肝癌，結(jié)腸癌，乳腺癌等多種癌癥也高居榜單，成為人類頭號殺手之一。從出現(xiàn)癌癥的明確定義到如今，無論是政府機構(gòu)，科研人員還是民間組織投入數(shù)十年，以期能揭開癌癥神秘面紗攻克癌癥，但到日前，伴隨著經(jīng)濟發(fā)展，人口遞增，癌癥的發(fā)病率、致死率仍呈現(xiàn)居高不下的態(tài)勢。據(jù)GLOBOCAN^【2】統(tǒng)計，2012年全球新增癌癥病例1406.8萬，820.2萬人死于癌癥，3245.5萬人于五年中帶瘤生存。僅中國，單2012年就有306.5萬新增癌癥病例，220萬人死于癌癥。因此研發(fā)針對癌癥有效的治療方法刻不容緩。

目前臨床對于實體瘤的治療仍是以外科切除為主，輔以放療和化療來殺死游離于血管，潛在轉(zhuǎn)移病灶或原位灶殘留的腫瘤細胞。放化療作用機制是借助細胞毒化合物以及放射線來抑制腫瘤細胞增殖從而達到殺死腫瘤細胞的目的。放、化療手法由于其作用機制，對細胞增殖時期的正常細胞也有殺傷作用，因此毒副作用較大。相較于放化療的低特異性，分子靶向化合物的誕生則為高效精準靶向治療腫瘤帶來新生機。作為新一代的腫瘤化合物，分子靶向化合物能夠特異性作用于腫瘤細胞中異常激活的信號通路或生物學進程，與傳統(tǒng)放、化療相比更高效、副作用更小。

腫瘤發(fā)病部位多種多樣，惡性程度以及死亡率也各有不同，但腫瘤致死原因還是可歸納為如下四點：1.合并感染。腫瘤患者免疫力低下導致繼發(fā)的嚴重感染甚至死亡；2.營養(yǎng)耗竭，代謝失常。腫瘤細胞相較于正常細胞不受衰老機制調(diào)節(jié)，增殖快速消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)，并因此代謝失常，代謝產(chǎn)物積累。3.異常出血；4.腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移至其它重要臟器，異位異常增殖從而破壞臟器正常生理結(jié)構(gòu)，引起相關(guān)臟器功能損壞甚至衰竭，導致死亡。而在這幾點致死原因當中，90％腫瘤死亡病例死于腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要生物學特性之一，腫瘤細胞脫離原發(fā)腫瘤灶，經(jīng)由血管，淋巴管道或者體腔等途徑，到達遠端其它部位再次生長形成繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

在實體瘤當中，腫瘤細胞呈現(xiàn)多態(tài)性，既有處于完全分化上皮狀態(tài)的細胞也有分化程度較低的間質(zhì)狀態(tài)細胞，不同狀態(tài)的細胞有各自不同的特性。上皮狀態(tài)的細胞富有細胞極性，細胞間排列緊密連接在細胞外基底膜上，表達細胞粘附分子(比如鈣粘蛋白E-cadherin)，而間質(zhì)狀態(tài)的細胞則是沒有細胞極性，不與細胞外基底膜連接，遷移、侵襲、細胞能動性高，細胞不表達或者是少量表達細胞粘附分子并大量表達波形蛋白Vimentin。在原位腫瘤中，大部分腫瘤細胞是以上皮狀態(tài)的形式存在。如果腫瘤細胞需要侵襲，擴散至遠端組織繼而發(fā)展形成轉(zhuǎn)移灶，腫瘤上皮細胞就需要轉(zhuǎn)變進入更加間質(zhì)表型的狀態(tài)。這種轉(zhuǎn)變需要一種復雜的細胞生物學進程參與，即上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymaltransition,EMT)。發(fā)生EMT時，上皮腫瘤細胞丟失細胞粘附，細胞記性以及缺少能動性的特性，獲得能動性，侵襲能力以及干細胞樣的間質(zhì)特性。EMT是一個動態(tài)過程，生物體內(nèi)還存在與之相對的MET進程，即間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化，細胞丟失間質(zhì)表型特性轉(zhuǎn)變成上皮表型特性，從而減少細胞侵襲出原位腫瘤的幾率^{【3】【4】}?；贓MT在腫瘤發(fā)生發(fā)展，以及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中所扮演的重要角色，探索研發(fā)基于EMT或是MET的分子靶向化合物將能為腫瘤治療帶來新的契機。

氨來占諾(Amlexanox)是一種抗炎抗過敏的免疫調(diào)節(jié)劑，臨床上主要用于治療反復周期性的口腔潰瘍，緩解疼痛以及縮短治愈時長。

發(fā)明內(nèi)容