[發明專利]高光學純度草酸艾司西酞普蘭中間體S構型二醇的制備方法

有效

• 申請號: 201810002974.1
• 申請日: 2018-01-02
• 公開（公告）號: CN109988083B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 李元珍;喻海;寧瑞勃
• 申請（專利權）人: 北京哈三聯科技有限責任公司;哈爾濱三聯藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30;C07C253/34;C07C67/52;C07C69/76
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;霍雪梅

1.一種草酸艾司西酞普蘭中間體S構型二醇的制備方法，其特征在于，包括：

(1)將外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)氫溴酸鹽堿化得到游離外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)；

(2)將游離外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)用D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸在異丙醇中采用靜置的方式進行手性拆分和結晶得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽粗品；其中，游離外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)氫溴酸與D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸的用量比為1mmol：0.25～0.5mmol；

(3)將拆分后(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽粗品在有機溶劑中進行重結晶得到高光學純度(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽；其中所述的有機溶劑為乙醇/乙酸乙酯組成，按照g：ml：ml計，(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽粗品與乙醇、乙酸乙酯的比例為1:(2～4)：(3～8)。

2.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述的靜置的拆分和結晶方式是：將堿化后的外消旋二醇的異丙醇溶液升溫至70℃，完全溶解后加入D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸，完全溶解后，停止攪拌，自然降溫，在60℃左右加入晶種，自然降溫到20-25℃，靜置析晶16小時以上，減壓抽濾、洗滌、干燥得到(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽粗品。

3.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)氫溴酸與D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸的用量比為1mmol：0.45 mmol。

4.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于，外消旋二醇(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)氫溴酸與異丙醇的用量比為1mmol：0.5～3ml。

5.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于，(S)-(4-(4-二甲胺基-1-對氟苯基-1-羥基丁基)-3-(羥甲基)苯甲氰)·D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸鹽粗品與乙醇、乙酸乙酯的比例為1:2:4。