[發明專利][1;2;4]三嗪并[6;1-a]異吲哚化合物的鹽酸鹽及其應用

有效

• 申請號: 201810002521.9
• 申請日: 2018-01-02
• 公開（公告）號: CN108047231B
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 包小波;田沖沖;杜沁菲
• 申請（專利權）人: 江蘇醫藥職業學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種具有ALK/C?MET激酶雙重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1?a]異吲哚化合物，以及含有該化合物的藥物組合物和該化合物或組合物在藥物制備中的應用，具體涉及[1,2,4]三嗪并[6,1?a]異吲哚化合物的鹽酸鹽及其應用，該化合物具有良好的溶解性和穩定性，為劑型研究提供了更好的選擇。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一種具有ALK/C-MET激酶雙重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1-a]異吲哚化合物，以及含有該化合物的藥物組合物和該化合物或組合物在藥物制備中的應用。

背景技術

受體型酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)最早發現于間變性大細胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，由2號及5號染色體易位所形成的融合蛋白質，包含了ALK的3’端胞內結構域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的結構域。研究發現，在非小細胞肺癌中，ALK陽性率大約為3％-5％，患者會發生特定的染色體易位，形成EML4和ALK融合蛋白，導致腫瘤細胞因基因表達和信號失調而增殖和存活。

C-MET是一種由C-MET原癌基因編碼的蛋白產物，為肝細胞生長因子(HGF)受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產物和調節蛋白有關，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。研究表明，C-MET與多種癌的發生和轉移密切相關，大量腫瘤患者在其腫瘤的方式和轉移過程中均有C-MET過渡表達和基因擴增。

美國FDA 2011年批準上市的克唑替尼(Crizotinib)，可劑量依賴性抑制腫瘤細胞C-MET和ALK，對ALK基因發生易位或倒位的腫瘤細胞也具有強效抑制作用。臨床研究表明克唑替尼對ALK陽性非小細胞肺癌患者的生存情況有顯著改善作用，且耐受性良好，安全性較高，可有效治療ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。

因此，開發具有C-MET和ALK雙重抑制活性的藥物，必將在臨床上有著良好的應用前景。

發明內容

本發明的一個目的在于提供具有ALK/C-MET雙重抑制活性的化合物呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]異吲哚-7-甲基醚鹽酸鹽或其溶劑合物、結晶或前藥，所述化合物具有良好的溶解性和穩定性，為劑型研究提供了更好的選擇。

本發明的另一個目的在于提供含有呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]異吲哚-7-甲基醚鹽酸鹽或其溶劑合物、結晶或前藥和藥學上可接受的載體的藥物組合物，以及包含呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]異吲哚-7-甲基醚鹽酸鹽或其溶劑合物、結晶或前藥和另一種或多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的組合物。

本發明的再一個目的在于提供呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]異吲哚-7-甲基醚鹽酸鹽或溶劑合物、結晶或前藥或其藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法，以及它們在制備用于治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

針對上述目的，本發明提供以下技術方案：

第一方面，本發明提供式I的化合物或其溶劑合物、結晶或前藥，

第二方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其溶劑合物、結晶或前藥和藥學上可接受的載體。