[發明專利]一種奎尼丁與胺類環糊精的包合物

在審

• 申請號: 201810000390.0
• 申請日: 2018-01-02
• 公開（公告）號: CN108239185A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 廖霞俐;周誠;宋爽;楊波
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;A61K47/69;A61K31/49;A61P33/06;A61P29/00;A61P9/06
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本發明公開一種奎尼丁與胺類環糊精的包合物，屬于制藥技術領域。本發明中胺類環糊精是氨基取代的β?環糊精，其與奎尼丁的包合物采用溶劑法或超聲法制備，采用胺類環糊精與奎尼丁形成包合物，除了環糊精空腔與奎尼丁的包合作用外，可在水溶液中形成堿性環境，與奎尼丁的羥基形成離子相互作用；同時氨基在水中可形成陽離子，與奎尼丁分子上的氮原子發生氫鍵作用，因此更有利于增強包合物的水溶性和穩定性。本發明所提供的包合物穩定性高、水溶性好，有望提高奎尼丁的生物利用度。同時其制備方法簡便、條件溫和、易操作，適合工業應用。

技術領域

本發明涉及一種奎尼丁與胺類環糊精的包合物，屬于制藥技術領域。

背景技術

瘧疾是最具傳染性和威脅生命的疾病之一，全世界有超過3億人受到感染，其中平均每年有100多萬人死亡。盡管瘧疾在世界多數地區已被廣泛消滅，但瘧疾感染病例總數仍在逐年上升。金雞納生物堿奎尼丁（英文名Quinidine，結構如式II所示）是第一類應用于瘧疾病人的藥物之一，這種藥物被發現幾乎沒有副作用。同時，奎尼丁還具有其他一些重要的生物活性，如抗熱、抗心律失常等。然而，由于奎尼丁的水溶性差，導致機體對口服給藥吸收不良和不規律，極大地限制了其應用；因此，迫切需要一種高效、無毒的載體，以增加其臨床應用的口服生物利用度。

環糊精（Cyclodextrin，簡稱CD）是直鏈淀粉在環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀寡糖的總稱，其中使用較多的是含有6、7或8個葡糖糖單元的分子，分別為α-、β-和γ-環糊精；構成環糊精分子的每個D-吡喃葡萄糖都是椅式構象，各葡萄糖單元均以α-1，4-糖苷鍵連接成環；由于連接葡萄糖單元的糖苷鍵不能自由旋轉，環糊精形成兩端開口、一端大一端小及中空的截錐形立體結構；在其空腔結構中，腔內部由于受到 C-H 鍵的屏蔽作用形成了疏水區，而所有羥基則在空腔外部，其中C-2和C-3位仲羥基分布于大口端，而C-6位伯羥基分布于小口端；這樣的立體結構使得環糊精具有外親水、內疏水的獨特性質；其立體結構如下：

其中，n = 1、2或3，分別對應α-、β-和γ-環糊精。

藥物分子與環糊精及其衍生物形成包合物后，可增強藥物水溶性、提高其穩定性，還可掩蓋其不良氣味、降低其在胃腸道的刺激性與不良反應并延長藥物的釋放時間和提高藥物的生物利用度，并具有結直腸靶向性。同時，應用環糊精包合技術可有效避免或減少有機溶劑、表面活性劑和脂類的使用。環糊精包合物最大的優點在于它可從分子水平改變藥物的性質并且對藥物的藥動學過程幾乎沒有干擾。目前世界上約有30種含有環糊精的藥物制劑上市，在這些制劑中環糊精的作用主要是：替換注射劑或局部應用制劑處方中的有機溶劑；提高第Ⅱ類和一些第Ⅳ類藥物的口服生物利用度；減少胃腸道刺激和增加藥物的透皮擴散能力等。經過動物和人體實驗研究表明，環糊精可以改善幾乎所有類型藥物的跨膜轉運。

在以上所述三種常用的環糊精中，β-環糊精由于廉價易得、大小適中及無毒等優良性質而得到最廣泛的應用，不過β-環糊精的水溶性和包合能力有限，其作為包合主體分子常常難以滿足藥物應用的要求；因此，如何對β-環糊精進行適當的結構修飾是本領域技術人員研發的重點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有較高穩定性、水溶性和生物利用度的奎尼丁與胺類環糊精的包合物，該包合物含有奎尼丁和胺類環糊精，所述胺類環糊精為6-位單取代的β-環糊精，其結構式如I所示：

式I

其中，n 為 0、1、2和3中的任意值，對應的胺類環糊精依次為：單-（6-氨基-6-脫氧）-β-環糊精、單-（6-乙二胺-6-脫氧）-β-環糊精、單-（6-二乙烯三胺-6-脫氧）-β-環糊精和單-（6-三乙烯四胺-6-脫氧）-β-環糊精。