[發明專利]改進的癌癥治療

在審

• 申請號: 201780097101.7
• 申請日: 2017-11-27
• 公開（公告）號: CN111727051A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 多米尼克·科斯坦蒂尼
• 申請（專利權）人: 奧塞免疫療法公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;C07K16/00;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 金海霞;劉慧

本發明涉及改進的癌癥治療，特別是涉及在用免疫檢查點抑制劑治療后對患者用CTL肽組合物進行治療。

技術領域

本發明涉及醫學領域，特別是腫瘤學領域，更特定來說，本發明涉及癌癥的治療。

背景技術

ICI正在成為各種癌癥類型的護理標準：

靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4，例如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab))、程序性細胞死亡-1(PD-1，例如納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab))和PD-1配體(PD-L1，例如阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab))的免疫檢查點抑制劑(ICI或CKI)現已廣泛應用于臨床癌癥治療，并且被注冊為各種晚期或轉移性癌癥的標準療法(FDA對ICI的歷史批準)。現今，這些已批準的適應癥包括黑素瘤，NSCLC(非小細胞肺癌)，尿路上皮癌，腎癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，胃和食道癌，結腸直腸癌亞型，肝細胞癌，轉移性默克爾細胞癌(metastatic Merkel cell carcinoma)。這些ICI適應癥可能是在一線(firstline)治療失敗后(當第一治療不能作為一線中使用的化學療法時)，或者在一線中直接指示是否與ICI生物標志物的表達有關。在臨床上還探索了利用ICI類的其它癌癥，如乳腺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤。CTLA-4和PD-1是在效應T細胞表面上表達的阻滯劑(brake)，其阻斷T細胞應答，抑制其活化和效應功能。阻斷這些阻滯劑(CTLA-4、PD-1和PD-L1)的免疫療法ICI可以恢復并增強細胞毒性T細胞應答，從而導致潛在的彈性應答和具有可耐受的毒性特征的總生存期(OS)延長。

ICI確立作為一線或二線治療：

當PD-L1配體過表達時，ICI在一線中單獨地使用(FDA批準派姆單抗)，或與一線化學療法組合使用(例如派姆單抗，由FDA另一個有條件批準用于一線的，與培美曲塞(pemetrexed)和卡鉑一起使用)，用于具有先前未經治療的晚期非鱗狀NSCLC的患者，無論其腫瘤是否表達蛋白質PD-L1(Langer C.J.等,Lancet Oncol.2016,17(11):1497-1508)，證明在一線治療中使用組合療法相比于化學療法具有優越性。

在放射療法或化學放射療法后(作為一線結果的維持)或在一線化學療法失敗后(二線)也可使用ICI。

考慮到一線或二線選擇，臨床ICI試驗中使用的比較劑不同：

在化學療法或化學放射療法后研究的納武單抗(即Scott J.A.等,2016,N Engl JMed；377:1919-1929)在化學放射后癌癥穩定化的這種特定維持或持續時間方面表現出相比于安慰劑的優越性，并且在侵襲性較小的癌癥中進展時間減少。對晚期或局部晚期癌癥在二線表現出功效(在根據癌癥類型限定的特定標準化學療法的一線后)的臨床ICI試驗與在二線中用作標準治療的另一種化學療法進行比較，從而確立了相對于二線化學療法的總生存期優越性(Brahmer J等,N Engl J Med.2015；373(2):123-35)。

ICI試驗包括許多組合試驗：

組合的目的是證明相對于單獨ICI或相對于組合使用的比較劑作為特定癌癥護理標準的優越性。ICI與其它治療策略(抗血管生成化合物、各種化學療法、靶向療法和其它ICI)以各種組合使用。

與單藥療法相比，與作用于不同T細胞靶標的其它ICI組合也表現出如抗CTLA4加抗PD-1的功效(Larkin J等；N Engl J Med 2015；373:23-34)。其它ICI臨床組合是放射療法、化學放射療法。