[發(fā)明專利]包括奧沙利鉑的口服用藥物傳遞組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780091976.6
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN110740755A
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樸晉佑;邊榮魯;崔永權(quán);張官榮;李栽范
• 申請（專利權(quán)）人: 株式會社艾跨BNP
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K9/00;A61K31/282;A61K31/513;A61K31/12
• 代理公司: 11384 北京青松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 鄭青松

本發(fā)明涉及包括作為水溶性抗癌劑的奧沙利鉑的口服用藥物傳遞組合物及其制備方法，更詳細(xì)地，涉及形成由作為口服吸收促進(jìn)劑的膽汁酸衍生物和奧沙利鉑的離子結(jié)合形成的復(fù)合體，并將其包括在水包油包水型(water?in?oil?in?water，w/o/w)的多重乳化納米乳液的內(nèi)部水相中，從而提高作為水溶性抗癌劑的奧沙利鉑的口服生物利用率，因而將現(xiàn)在僅以注射劑劑型給藥的奧沙利鉑，制備成能夠進(jìn)行口服給藥的劑型，從而改善注射劑使用的不便和問題，且可以對患者的順應(yīng)度改善及醫(yī)療費用減少做貢獻(xiàn)的口服用藥物傳遞組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及將由作為水溶性活性物質(zhì)的奧沙利鉑和作為口服吸收促進(jìn)劑的膽汁酸衍生物的離子結(jié)合形成的復(fù)合體包括在多重乳化納米乳液的內(nèi)部水相中的口服用藥物傳遞組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

奧沙利鉑(oxaliplatin,順式[(1R，2R)-1,2-環(huán)己二胺-N，N`][草酸根(2-)-O，O`]鉑(cis-[(1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine-N,N`][oxalato(2-)-O,O`]platinum),OXA)，由鉑(platinum，Pt)和1,2二氨基環(huán)已烷構(gòu)成，奧沙利鉑為具有作為離去基團(tuán)的草酸根配體的有機(jī)絡(luò)合物，是第三代鉑絡(luò)合抗癌化合物，且奧沙利鉑在核內(nèi)與DNA形成加合物而妨礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄機(jī)制，從而顯示抗癌效果。Pt-DNA加合物通常具有鉑-鳥嘌呤-鳥嘌呤的結(jié)合形態(tài)，在核算水準(zhǔn)運行DNA恢復(fù)機(jī)制或死亡路徑中的一個。

并且，奧沙利鉑正在以稱作的商品名作為進(jìn)行性大腸癌及轉(zhuǎn)移性胃癌治療劑來銷售，并且通常與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)和甲酰四氫葉酸(leucovorin)一起并用給藥。尤其，就轉(zhuǎn)移性大腸癌而言，使用(奧沙利鉑)或者FOLFOX(并用氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、奧沙利鉑)、FOLFIRI(并用氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑)等化學(xué)療法，并且，Genentech/Roche(基因泰克/羅氏)公司的阿瓦斯丁(bevacizumab(貝伐單抗))在2004年已受到美國FDA的認(rèn)可。

現(xiàn)在，奧沙利鉑僅作為注射劑給藥至患者，并且即將以冷凍干燥制劑形態(tài)給藥至患者之前，用注射用水、葡萄糖溶液或者0.9％氯化鈉溶液進(jìn)行稀釋而使用。但是，就冷凍干燥工藝而言，復(fù)雜且需要很多制備費用，并且為了使用冷凍干燥的制品需要重組。但是，在這些重組過程中，可能發(fā)生奧沙利鉑的損失、發(fā)生沉淀、重組時生成不所愿的粒子、暴露在污染的危險性等問題，尤其因抗腫瘤物質(zhì)的毒性，污染問題非常嚴(yán)重。

最近，通過口服給藥的抗癌治療療法，最小化患者訪問醫(yī)院后注射劑給藥的不便，并且可以在家里進(jìn)行，因此可以提高患者服用方便性及生活質(zhì)量，從而正在受到矚目。并且，長時間維持血液中的藥物濃度，從而將抗癌劑向癌細(xì)胞以低濃度地長時間暴露，因此維持藥物的效果且最小化副作用，因此，作為防止癌癥的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的預(yù)防層面的慢性治療療法，可以便于抗癌劑的適用。

但是，抗癌劑的口服藥物傳遞因活性成分的物理化學(xué)特性與生理學(xué)障礙，存在很多制約。這些障礙包括藥物的全身血液推移前代謝過程、在腸胃道中的藥物不穩(wěn)定性、低溶解性、低腸道膜滲透性、由p-glycoprotein(p-gp，p-糖蛋白)的排出。

尤其，奧沙利鉑因低腸道膜滲透性而顯示低的口服生物體利用度，因此，口服用制劑的使用被限制。到目前為止，將奧沙利鉑用于口服用制劑制備的嘗試尚沒有被廣為人知，但在奧沙利鉑的情況下，已經(jīng)提出了用于為了大腸癌治療而傳遞至大腸局部小部位的一種口服用制劑，所述口服用制劑以作為pH敏感性且粘膜粘貼型高分子的、基于殼聚糖的海藻酸微粒子以及結(jié)合有透明質(zhì)酸的殼聚糖納米粒子，將奧沙利鉑膠囊化后，用Eud ragitS100(優(yōu)特奇s100)涂層。5-氟尿嘧啶也被公開為為了大腸部位局部傳遞，由果膠與乙基纖維素涂層的小球形態(tài)的制劑及PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)，聚乳酸聚乙醇酸共聚物)納米粒子形態(tài)的口服用制劑。